一、腫瘤標志物的定義

腫瘤標志物就是由腫瘤細胞基因表達而合成和分泌的，或者由機體對腫瘤反應而異常產(chǎn)生并且升高的一些物質，主要包括：蛋白質、激素、酶及癌基因產(chǎn)物等。這些物質可以存在于患者的血液、體液、細胞或組織中，通過生化、免疫及分子生物學方法可以檢測到它的存在。腫瘤標志物的檢測可用于腫瘤的輔助診斷、鑒別診斷、觀察療效、監(jiān)測復發(fā)以及預后評價方面。

二、腫瘤標志物的分類

（一）根據(jù)來源分類

根據(jù)來源，腫瘤標志物可分為由腫瘤細胞分泌的標志物和宿主反應標志物。

1.由腫瘤細胞分泌的標志物

（1）分化抗原標志物（細胞角蛋白、波形蛋白、平滑肌細胞抗原）；

（2）胚胎抗原標志物（AFP、CEA等）；

（3）糖脂或糖蛋白類 (CA125、CA19-9、CA15-3、CA724）；

（4）酶類標志物（端粒酶、COX2等）；

（5）激素類標志物（HCG）；

（6）腫瘤相關抗原（SCC）；

（7）基因類標志物（P53、BCL－2）。

2.宿主反應標志物

（1）β２-MG；（2）IL-2R：（3）TNF。

（二）根據(jù)用途

根據(jù)用途可分為傳統(tǒng)標記物和新型標記物。

1.傳統(tǒng)標記物

（1）用于腫瘤診斷和隨診；

（2）用于甄別腫瘤組織來源：判斷它是上皮性的，還是間隔性的，還是混合型的。

2.新型標記物

（1）用于判斷腫瘤的生物學行為：比如說它的侵襲行為，黏附行為，血管形成能力的行為等等；

（2）用于對高危人群進行篩查：比如說遺傳性卵巢綜合征它的一些相關基因的檢測。

三、婦科腫瘤臨床常用的標志物

（一）CA12-5（卵巢癌抗原）

CA12-5是卵巢癌的一個抗原，也是一個卵巢癌的一個標記物，是目前應用最廣泛的一種卵巢癌的標記物，是一種糖蛋白。它主要有下面三方面作用。

1.早期診斷

CA125升高比臨床上檢測到腫瘤早3-6個月，CA125對卵巢非粘液上皮癌，包括子宮內(nèi)膜癌、移行性細胞癌等等，它的敏感性比較高，設定的高限值一般定為35個單位每毫升。它對1期的卵排的敏感性達到50%到60%，而對二期到四期敏感性超過80%。

然而，CA125的特異性差。24%的子宮內(nèi)膜異位癥患者的CA125會升高，但它通常不會高過200，通常是在100左右，或者幾十到一百左右。10%的子宮肌瘤的患者它的CA125也可以升高。另外，一些肝腎功能障礙的疾病，肝硬化腹水和結核當中，CA125也可以升高。

2.判斷療效：

CA125還用于判斷手術化療的效果。手術和化療后，完全緩解和部分緩解者CA125穩(wěn)定下降，而病情穩(wěn)定和進展者CA125下降通常不好。一般認為，2到3個療程的化療后，CA125應降至正常才提示治療有效，如果沒有達到這個要求，也至少在每個療程結束以后，與前一個療程相比，其CA125下降超過一半也認為化療有效。

3.病情監(jiān)測

CA125還可以進行病情檢測。一般如果患者在手術化療以后CA125會低于幾十，十幾甚至更低，而如果它的CA125高于20，就要引起重視，提示患者有可能復發(fā)。實際上CA125的升高是判斷卵巢癌復發(fā)的定性指標當中的一個。除了CA125升高之外，還有臨床檢查發(fā)現(xiàn)包塊、不明原因的腹水、胸水等。

除了在卵巢癌當中應用比較廣泛以外，目前認為子宮內(nèi)膜癌中，CA125也是一個比較有用的指標。早期子宮內(nèi)膜癌CA125不一定升高，晚期可能升高。這些患者通常是一些子宮體積比較大，宮腔內(nèi)的癌細胞比較多，或者轉移到了腹膜，引起腹膜的改變，這個時候CA125升高。因此在診斷當中，CA125升高，除了是一種特殊類型的子宮內(nèi)膜癌，比如說卵巢子宮內(nèi)膜癌，還有就是癌癥晚期。實際上CA125在病情監(jiān)測中的應用更多。目前在子宮內(nèi)膜癌的病情檢測當中，一般都要查CA125。

除了子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌以外，目前宮頸癌的檢測當中也開始使用CA125，當然它主要適用于宮頸的腺癌。

（二）HE4（人附睪分泌性蛋白E4）

HE4主要在生殖道的腺上皮中高表達，包括宮頸粘膜腺體，內(nèi)膜腺體和輸卵管以及巴氏腺。它的敏感性與CA125相當，但特異性更高。在漿液性癌的表達最高，在子宮內(nèi)膜樣癌和透明細胞癌中都檢測到HE4 的表達。

（三）巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）

對于卵巢癌來說，M-CSF正常值上限2.5ng/L。臨床有癥狀但CA125水平正常的患者中，56%M-CSF升高，診斷時是CA125的良好補充。也就是說有些患者CA125可以不高，但是MSF會升高。

M-CSF的其半衰期較CA125短，對于術后或化療后殘余病灶，M-CSF比CA125更準確。

另外，M-CSF可用于區(qū)分成熟囊性畸胎瘤是否惡變，因為有2%左右會惡變。但是不是發(fā)生了惡變，我們以前判斷的經(jīng)驗是如果患者年齡大，近期生長比較快，那么我們說惡性的可能性比較大，實際上如果檢測了M-CSF就會發(fā)現(xiàn)在惡變的患者當中，71%的患者會高于正常值，而沒有惡變的患者中有13.5%高于正常值。

惡性生殖細胞腫瘤中M-CSF也升高，特別是對于無性細胞瘤，有很高的特異性和靈敏度。在卵巢的惡性生殖細胞腫瘤中，如果是一個卵巢絨癌或者一個胚胎癌，它一個很特異的標記物就是HCE，如果是內(nèi)胚竇瘤，它也有一個很特性的標記物，就是RYP（甲鈦蛋白），但是對于無性細胞瘤，目前認為它有很少，幾乎沒有一個特性的標記物。所以，我們檢測M-CSF可以幫助診斷。

最近也發(fā)現(xiàn)在宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌當中M-其CSF也升高，也逐漸作為腫瘤標記物在開展應用。

（四）CEA

CEA是一種糖蛋白，存在于胚胎胃腸粘膜上皮和一些惡性組織的細胞表面，它是多種腫瘤的標志物，特異性較差。結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、甲狀腺髓樣癌均可見CEA升高。對于盆腔包塊，如果CEA升高，應對胃腸道和其他部位進行仔細檢查。

（五）CA19-9（胃腸癌抗原）

CA199是胃腸道癌的一個特異性的標記物，是一種含唾液酸的神經(jīng)節(jié)苷脂，主要由消化道腫瘤細胞分泌。它是胰腺癌的腫瘤標記物，但腸癌、膽囊癌、胃癌、肝癌和肺癌也可增高。

（六）CA15-3（乳腺癌抗原）

CA153是乳腺癌抗原，為多形上皮粘蛋白，是乳腺癌的腫瘤標志物，還存在于卵巢癌和胰腺癌當中。

總之對于卵巢上皮而言，我們需要有多種腫瘤標記物聯(lián)合檢測，如果這個患者CA125不高，我們除了檢測CA125以外，還要檢測CA199、CA153，M-CSF這幾個標志物，通過這幾個標志物的聯(lián)合檢查判斷病人的組織來源。

（七）AFP

AFP是一種糖蛋白，由卵黃囊及胚胎干細胞產(chǎn)生；是原發(fā)性肝癌的標志物。在卵巢癌當中的惡性生殖細胞腫瘤中，它是內(nèi)胚竇瘤和胚胎癌的特異性標志物。

（八）HCG

HCG是一種由滋養(yǎng)細胞分泌的糖蛋白激素。它是妊娠的標志物，也是滋養(yǎng)細胞腫瘤、卵巢絨癌、胚胎癌的標記物。

前面提到，如果以CA125來判斷療效，一個療程以后與上一個療程比較，它的值降低了50%才認為是有效。但是對RFP和HCG僅僅降低50%是不夠的，我們認為要有效的話，它的降低要十倍十倍的下降，如果以前是幾千、幾百，這就要倍數(shù)的下降。

（九）雌激素/孕激素/雄激素

卵巢性索間質腫瘤有分泌激素的能力，會導致血清性激素水平升高，并出現(xiàn)相應的癥狀，比如說不規(guī)則陰道出血，或者是絕經(jīng)后出血，或者是出現(xiàn)男性化的一些表現(xiàn)。如果這個患者有不規(guī)則的陰道出血，診刮正常，卵巢有包塊，那么就要想到有卵巢性索間質腫瘤的可能。

（十）抑制素（inhibin）

抑制素是由卵巢顆粒細胞分泌的多肽類激素。目前主要是作為卵巢顆粒細胞瘤的標志物。

（十一）抗苗勒管激素（AMH）

抗苗勒管激素僅由顆粒細胞產(chǎn)生，對卵巢顆粒細胞瘤的特異性高。

（十二）鱗狀細胞癌抗原（SCCA）

鱗狀細胞癌抗原分子量為48000。血清中SCCA的上限為2.5 ug/L。目前用于宮頸癌的診斷和病情監(jiān)測。

但具體的，比如說宮頸癌分期是不是平行，跟腫瘤復發(fā)是不是很符合，目前還在研究當中。

（十三）神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）

神經(jīng)元特異性烯醇化酶是一種糖酵解途徑中的酶，它是惡性黑色素瘤的標志物。

（十四）人乳頭瘤病毒（HPV）

人乳頭瘤病毒（HPV）不是一種生化的物質，而是一種病毒。16，18是引起宮頸癌的致病性病毒。已經(jīng)證實，HPV感染與宮頸癌有明確的因果關系。2008年的諾貝爾醫(yī)學獎獲得者是德國的豪森教授，他的主要貢獻就是在于他證實了HPV感染和宮頸癌有明確的因果關系。但實際上HPV感染如何引起的宮頸癌，目前還是一個沒有搞清楚的問題。

HPV的檢測方法多樣，其中HC2（雜交捕獲的II代HPV-DNA檢測）是目前最先進的方法。它除了現(xiàn)實陽性和陰性以外，對陽性的標本會檢測出具體的值，比如說幾十、幾百甚至幾千。

四、其他標記物

除了前面提到的一些臨床上已經(jīng)用的比較多的標記物以外，還有一些其他的標記物。

（一）甄別腫瘤組織來源的標志物

1. 上皮來源標志物：上皮細胞膜抗原(EMA)和Ber-EP4；細胞角蛋白（Cytokeratins）。

2. 間質來源標志物：波形蛋白（Vimentin）。

3. 平滑肌來源標志物：SMA

4. 間皮來源標志物：鈣網(wǎng)膜蛋白（Calretinin）；間皮素（Mesothelin）。

這些標志物我們通常不用它來作為診斷，它的作用是在免疫當中使用。如果一個腫瘤我們不能通過常規(guī)的HE染色來判斷它的組織來源，我們就可以通過這里提到的來源標記物進行一些廣泛的免疫和染色，根據(jù)這些結果來判斷腫瘤的組織來源。

（二）判斷腫瘤生物學行為的標志物（增殖、粘附及血管形成）

目前研究比較多的是判斷腫瘤生物學行為的標志物，這些生物行為包括增殖、粘附和血管形成。它在過程當中都會涉及一些觀念的分子和酶，通過檢測這些過程中的重要分子和酶來判斷腫瘤的一些生物學的行為。這些標志物有以下幾種。

（1）Ki67 (MIB1)：是一個增殖細胞的核抗原，如果患者的腫瘤標本當中Ki67比較高，增殖指數(shù)高，那么證明這個種子生長比較活躍，那么將來復發(fā)的可能性比較大。

（2）人表皮生長因子受體（HER-2/neu）：也是和增殖有關的一類物質，如果它高度表達也證明這個腫瘤增殖能力比較強。

（3）基質金屬蛋白酶（MMPs）和組織抑制劑（TIMPs）：侵襲涉及到腫瘤細胞對細胞基質的降解，細胞基質的降解涉及到基質金屬蛋白酶、MMPs和它的組織抑制劑MIMPs。通常認為，如果腫瘤組織當中的MMPS的過渡表達，這種腫瘤的侵蝕能力比較強，轉移能力也比較強。

（4）血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其受體（VEGFR）：是目前研究最多的一種腫瘤的血管生長因子，在很多的腫瘤組織當中和血清中都發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮因子的升高。在腫瘤當中它還是一個獨立的指標，比如有些研究認為血液的VEGF水平和患者的愈后有關，如果患者的VEGF高，那么證明這個患者以后復發(fā)可能性比較大，存活可能性比較小，存活時間比較短。

微血管密度MVD：嚴格來說它不是一種腫瘤標記物，它是通過一些抗體（如說CD31，CD34，CD105等物質）來染色腫瘤的微血管以檢測血管的密度，一般來說腫瘤的微血管密度越高，那么證明腫瘤的血管形成越強，它以后復發(fā)的可能性就越大，生存的時間就比較短。

（三）腫瘤研究中的分子生物學檢測

總體來說，癌癥的病理從分子生物學角度看，主要是多階段，多步驟的累積性的DNA突變，或調控細胞分化生長功能的基因所造成，包括原癌基因激活、抑癌基因抑制、妨礙DNA復制修復的穩(wěn)定性。通過這些基因的一些檢測來判斷腫瘤在一些高危患者中是否有發(fā)生腫瘤，或者腫瘤是否會進展。

與腫瘤發(fā)病相關的基因有：

1. 抑癌基因：BRCA1 和 BRCA2——這是一些卵巢癌相關的兩個基因；p53；p16。

2. 原癌基因：BCL-2；RAS。

這些檢測目前還處于實驗室階段，要運用到臨床還有很長的時間。盡管它們是標記物，也是一種新型的標記物，但它們目前檢測起來比較麻煩，它們的臨床意義還有待證實。

五、婦科腫瘤標記物小結

（1）目前婦科腫瘤標志物的研究主要集中在卵巢癌中，其余癌瘤標志物較少。

（2）CA系列（CA125、CA199、CA153、CEA）、AFP、HCG、卵巢性激素、SCCA是目前臨床上應用最廣的標志物。

（3）其他標記物，很多都還在實驗室階段，尚未進入臨床或剛進入臨床。

（4）CA125對卵巢非粘液癌（漿乳癌、子宮內(nèi)膜樣癌，移行細胞癌）的敏感性好，對卵巢粘液癌和透明細胞癌的敏感性差。

（5）CA125在卵巢癌的診斷、療效判斷、病情監(jiān)測、子宮內(nèi)膜癌和宮頸癌的病情監(jiān)測中均有應用。

（6）HE4和M-CSF是近年應用較廣泛的卵巢腫瘤標志物。

（7）對于卵巢包塊，如果CA125不高，需要檢查CEA、CA199、CA153等標志物，以明確是否為粘液瘤或胃腸道和乳腺轉移的腫瘤。

（8）HCG和AFP是生殖細胞腫瘤的標記物。

（9）卵巢性激素升高是性索間質細胞腫瘤的信號。

（10）對于子宮內(nèi)膜癌，CA125有一定價值，但重視絕經(jīng)后出血和不規(guī)則陰道出血、及時診刮更為重要。

（11）SCCA對于宮頸癌有一定價值，但宮頸細胞學檢查和HPV-DNA檢測更為重要。

（12）對于外陰、陰道和宮頸，標志物少，定期檢查即可早期發(fā)現(xiàn)腫瘤。