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2004年Lennon等［1］首次發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)脊髓炎( NMO) 患者血清中存在一種能與小鼠血腦屏障及其附近組織結(jié)合的抗體 NMO-IgG，隨后的研究證實 NMO-IgG 的靶抗原為水通道蛋白 4( AQP4)［2］由于NMO特異性抗體AQP4-IgG的發(fā)現(xiàn)， 使 NMO 也由原來歸類為 MS 的嚴重變異型重新定義為有別于MS的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾?。?］ 然而， 研究顯示 NMO 患者 AQP4-IgG 血清陽性率并非100%，其敏感性在42%～97%之間［4］， 此外， 即使血清 AQP4-IgG 陽性， 也有小部分患者不符合NMO 的診斷標準［5］ 本文就AQP4-IgG 與NMO視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病( NMOSD) 多發(fā)性硬化( MS) 同心圓硬化( BCS) 的關(guān)系作一綜述. 1. AQP4 與 AQP4-IgG AQP4 是水通道蛋白家族成員之一， 能特異性通透水分子和某些特定的小分子 AQP4 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)豐富表達，主要分布于大腦皮質(zhì)、小腦、下丘腦 、視神經(jīng) 、脊髓、室管膜細胞以及星形膠質(zhì)細胞，尤其以臨近血管和軟腦膜的星形膠質(zhì)細胞足突表達最豐富［6］AQP4有M1和M23兩個亞型，M1在視神經(jīng)脊髓豐富表達［6］，比M23在N端多有22個氨基酸AQP4能在細胞膜表面聚集形成正交陣列顆粒OAPs， 但單純M1不能形成 OAPs，而M23則能聚合形成大顆粒OAPs，M1的存在會減少M23形成OAPs 的大小和數(shù)量［7 AQP4-IgG是由 Lennon等［1］在NMO 患者血清中首先發(fā)現(xiàn)的NMO特異性抗體，其敏感性高， 可以作為 NMO 患者的可靠生物學標志 AQP4-IgG 能特異性結(jié)合 AQP4，且具有亞型特異性，AQP4-IgG與M1結(jié)合導致M1內(nèi)化，而與M23 結(jié)合則導致補體激活［8］ 2 AQP4-IgG與NMO NMO長期以來一直被認為是 MS 的亞型， 直到2004年Lennon［1， 2］發(fā)現(xiàn) NMO-IgG 后， 才被認為是有別于 MS 的獨立疾病 研究表明 AQP4-IgG 血清濃度是 CSF 中濃度的500 倍以上，AQP4-IgG在外周產(chǎn)生，通過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)［9］目前AQP4-IgG 的檢測方法有很多種［10］， 包括間接免疫熒光 放射免疫沉淀 酶聯(lián)免疫吸附法 熒光免疫沉淀等方法， 間接免疫熒光法檢測血清 NMO-IgG 在診斷 NMO 上有較高的敏感性和特異性［11］， 血清AQP4-IgG 特異性在94%～100%之間，敏感性在42% ～ 97% 之間［4］， 尤其是采用 M23-AQP4-IgG 作為檢測抗體時其敏感性可達97%［4］盡管特異性和敏感性均較理想， 但仍然存在血清 AQP4-IgG 陰性的 NMO 患者，所以血清 AQP4-IgG陰性不能排除NMO 診斷， 敏感性更高的檢測方法仍然是目前研究的熱點，尤其是 M1-AQP4-IgG。 NMO患者CSF細胞數(shù)增多以及 CSF 中可溶性細胞間黏附分子1 和可溶性血管內(nèi)皮黏附分子1 水平升高，表明 NMO 患者血腦屏障嚴重破壞［12，13］目前采用靜脈注射 AQP4-IgG 的方法未能成功建立NMO 動物模型［14］，但臨床研究發(fā)現(xiàn)部分 NMO 患者在發(fā)病前數(shù)年即可檢測到血清 AQP4-IgG［15］ 然而靜脈注射AQP4-IgG和補體則使小鼠產(chǎn)生NMO類似病灶［16］， AQP4-IgG 靜脈注射給 EAE 模型動物可以加重其病變并出現(xiàn)NMO類似病灶［17］研究還發(fā)現(xiàn)無中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥時 AQP4-IgG 并無致病危險［14，18］在人類，CNS 感染和一般病毒感染可以造成這種炎癥環(huán)境，15% ～ 35%的NMO患者有感染史［19］，這與 Saadoun等［16］研究結(jié)果相一致，證明外周產(chǎn)生的AQP4-IgG需要通過被破壞的血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)才能致病 AQP4特異T細胞能增加血腦屏障對 AQP4 的通透，但AQP4特異T細胞并不是制作 NMO動物模型所必需的［20］NMO患者中 AQP4-IgG 可能并不是血腦屏障破壞的最初原因，而是炎癥反應(yīng)中存在的其他因素導致了血腦屏障的破壞Li 等［21］研究發(fā)現(xiàn)， 幽門螺桿菌感染在AQP4-IgG血清陽性的NMO患者較常見，且抗NAP抗體滴度與 NMO 患者的 EDSS( Expanded disabilitystatus scale) 評分呈正相關(guān)，這可能由于持續(xù)的幽門螺桿菌感染能增強 Th17 /Th1 細胞對 CNS 抗原的免疫反應(yīng)或者是由于細菌AQP與人類AQP4 通過分子模擬機制造成血腦屏障的破壞 血腦屏障的破壞和 AQP4-IgG 進入 CNS 的相關(guān)因素和機制還有待進一步的研究證實。 Mader 等［4］研究認為， AQP4-IgG 的主要靶抗原是 M23-AQP4， Nicchia 等［22］也發(fā)現(xiàn) OAPs 是 NMO-IgG 的靶點 研究表明炎癥環(huán)境，例如添加IFN-，能增加 AQP4-IgG 與表達 AQP4 的腎細胞結(jié)合［23］，這可能是炎癥環(huán)境改變了AQP4 的結(jié)構(gòu)和親和性，這有利于解釋 NMO 病灶局限于視神經(jīng)和脊髓，可能是由于視神經(jīng)和脊髓局部存在的炎癥環(huán)境所致［18］總之， AQP4-IgG 透過血腦屏障進入CNS 后與星形膠質(zhì)細胞足突表面 AQP4 結(jié)合， AQP4-IgG 與M1 結(jié)合導致M1內(nèi)化，而與M23結(jié)合則導致補體激活［8］ AQP4 與 Na 依賴的興奮性氨基酸受體2( EAAT2) 在細胞膜表面形成大分子復(fù)合物［24］，這使得 AQP4-IgG 能夠以偶聯(lián)形式通過 AQP4 的內(nèi)化同時減少 EAAT2， EAAT2 的減少使谷氨酸攝入減少，細胞外谷氨酸濃度升高， 造成神經(jīng)興奮性毒性，尤其是對表達谷氨酸受體的少突膠質(zhì)細胞， 這些受體一旦激活將增加少突膠質(zhì)細胞對補體攻擊的敏感性［25］， 導致脫髓鞘病變 AQP4-IgG 屬于 IgG1 亞型， 與 AQP4 結(jié)合導致補體產(chǎn)生增多， 與 M23 結(jié)合能有效地激活補體， 進一步引起細胞溶解［8］CSF中膠質(zhì)纖維酸性蛋白( GFAP) 水平升高，提示星形膠質(zhì)細胞大量溶解［26］ 研究還發(fā)現(xiàn) AQP4 EAAT2 GFAP 廣泛缺失出現(xiàn)在脫髓鞘之前［27］，這表明AQP4-IgG 首先攻擊星形膠質(zhì)細胞， 然后由此產(chǎn)生神經(jīng)興奮性毒性 補體激活等， 進一步損傷少突膠質(zhì)細胞導致髓鞘脫失 NMO 可能是一種星形膠質(zhì)細胞疾病繼發(fā)脫髓鞘病變［28］ 而 MS 是由髓鞘抗原特異性 T 細胞或者抗髓鞘抗體所致的原發(fā)性脫髓鞘，這可能是 NMO 和 MS 的本質(zhì)區(qū)別所在［29］ Saini等［6］研究發(fā)現(xiàn)， NMO 病灶分布與 AQP4 表達量關(guān)系較小， 而與 M1∶ M23 的比例相關(guān)， 在視神經(jīng)和脊髓M1∶ M23 的比例最高， 在單純表達 M1 或者 M23 的區(qū)域未發(fā)現(xiàn) NMO 類似病灶 足夠量的 M1 與AQP4-IgG 結(jié)合導致 AQP4 內(nèi)化以及偶聯(lián)的 EAAT2減少， 引起神經(jīng)興奮性毒性; M23 與 AQP4-IgG 結(jié)合導致補體激活引起細胞溶解; 只有 M1 M23 同時存在并且達到一定比例時， AQP4-IgG 才表現(xiàn)出致病性。 血清 AQP4-IgG 滴度升高與 NMO 的活動和復(fù)發(fā)相關(guān)， 經(jīng)免疫抑制治療后， 患者血清 AQP4-IgG 滴度下降，復(fù)發(fā)頻率下降［30］Pellkofer等［31］的研究認為血清 AQP4-IgG 滴度與復(fù)發(fā)和疾病活動無相關(guān)性 盡管以上研究結(jié)果不一致，但是目前尚無研究證實血清 AQP4-IgG 滴度存在某一閾值， 當血清AQP4-IgG 滴度超過這一閾值時 NMO 復(fù)發(fā)或加重，而低于這一閾值時疾病緩解 血清 AQP4-IgG 滴度與 NMO 的嚴重程度目前也缺乏有統(tǒng)計學意義的數(shù)據(jù)支持， 故血清 AQP4-IgG 滴度目前并不能作為預(yù)測 NMO 復(fù)發(fā)或者調(diào)整治療的指標 另有研究表明， CSF 中 AQP4-IgG 滴度升高與血清 AQP4-IgG 滴度升高 血腦屏障破壞和疾病復(fù)發(fā)相關(guān)［10， 32］， 這可能進一步說明 AQP4-IgG 進入中樞才具有致病作用 NMO 活動和復(fù)發(fā)與 AQP4-IgG 滴度的相關(guān)性以及 AQP4-IgG 滴度是否存在某一閾值可能是今后研究的方向 3 AQP4-IgG 與 NMOSD 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病( NMOSD) 是視神經(jīng)脊髓炎的限制型， 包括復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎( ＲION) 雙側(cè)視神經(jīng)炎( BON) 和縱向廣泛長節(jié)段脊髓炎( LETM)等， 其血清 AQP4-IgG( ) 被納入 NMOSD 的診斷依據(jù)［12］ Kim 等［30］的研究結(jié)果顯示， NMOSD 患者血清 AQP4-IgG 陽性率為 55% 此外， 血清 AQP4-IgG( ) 的視神經(jīng)炎( ON) 患者 50% 在 1 年內(nèi)進展為NMO［33］; 伴血清 AQP4-IgG ( ) 的 LETM 患者有50% ～ 60%在1 年內(nèi)進展為NMO［34］ NMOSD 發(fā)展為 NMO 的機制 病程以及如何預(yù)防和延緩進展等有待于進一步研究 4 AQP4-IgG 與 MS MS 在亞洲地區(qū)發(fā)病率較低， 一旦發(fā)生常嚴重損害視神經(jīng)和脊髓， 此也有別于歐洲 MS 患者， 稱為視神經(jīng)脊髓型 MS ( OSMS)［35］， OSMS 與歐洲典型NMO 病變特征類似［36］ 目前研究證實 OSMS 患者血清AQP4-IgG 陽性率為50% ～ 60%， 經(jīng)典MS 血清AQP4-IgG 陽性率為 5% ～ 10%［1］， 然而 Takahashi和 Tanaka 等［37］的研究在 MS 患者血清中并未檢測到 AQP4-IgG 當然， 上述研究的樣本量較小， 因此MS 患者血清中是否存在 AQP4-IgG 及其陽性率仍有待進一步的研究 Matsuoka 等［38］研究發(fā)現(xiàn)， 部分MS 患者病灶中存在選擇性 AQP4 缺失和 T 淋巴細胞浸潤， 但未發(fā)現(xiàn)血管周圍抗體復(fù)合物和補體沉積，這與 NMO 病灶 AQP4 缺失不同， 其原因還有待進一步的研究 5 AQP4-IgG 與 BCS BCS 被認為是 MS 的罕見變異型［39］ Matsuoka等［39］研究證實， BCS 病灶內(nèi)出現(xiàn)廣泛 AQP4 缺失，但未發(fā)現(xiàn)病灶血管周圍抗體復(fù)合物和補體沉積 盡管Graber 等［40］研究也發(fā)現(xiàn)1 例血清AQP4-IgG 陽性NMO 患者腦干部位出現(xiàn)類似BCS 的同心圓病灶， 但目前研究并未在經(jīng) MＲI 確診的 BCS 患者血清中檢測到 AQP4-IgG［41］ 這可能表明 BCS 病灶 AQP4 缺失并非 AQP4-IgG 所致， 還存在其他使 AQP4 缺失機制。 6 結(jié)語和展望 AQP4-IgG 是 NMO 的重要生物學標志， 其敏感性和特異性較高（李神經(jīng)會診中心）， 血清中 AQP4-IgG 通過受損的血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)， 引起星形膠質(zhì)細胞病變，最終導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘 血清 AQP4-IgG 透過血腦屏障的機制和相關(guān)影響因素以及 AQP4-IgG滴度與疾病的復(fù)發(fā)和嚴重程度仍需要更多的研究數(shù)據(jù)來支持， 也是目前研究的方向 除 NMO 病灶外，在 MS BCS 等病灶也發(fā)現(xiàn) AQP4 缺失，病灶 AQP4缺失的機制也需要進一步的研究。
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