來源：谷茍心電平臺    

解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科

李延廣 時向民 林琨 國建萍 李健 綜述 

單兆亮 王玉堂 審校

   作為常見的快速型心律失常，心房顫動導致血栓 形成，使腦卒中與系統(tǒng)栓塞的風險增加了 5 ～ 6 倍。心 房顫動時血栓形成的病理生理機制復雜，是心房顫動 研究的熱點。現(xiàn)對心房顫動血栓形成機制的研究進 展進行系統(tǒng)性綜述，并對可能的機制進行論證。目前 認為心房顫動血栓形成的機制主要有 3 個方面: ( 1) 血流動力學紊亂; ( 2) 內(nèi)皮功能異常; ( 3) 血液成分的 改變。三者相互作用，共同導致了心房顫動時心房、 心耳血栓的形成。

1 血流動力學紊亂 

   血流動力學指的是血液流動時表現(xiàn)的力學、結(jié)構 學狀態(tài)。心房顫動時的血流動力學紊亂多指心房、心 耳局部血液瘀滯。除血液瘀滯外，湍流的形成也是導 致血栓形成的原因。正常情況下血液在體內(nèi)的流動 為層流，表現(xiàn)血小板處于血流中間，避免了血小板與 血管內(nèi)皮的接觸，也就防止了血小板的激活。而心房 顫動發(fā)生時，心房、心耳收縮功能下降，血液在局部形 成湍流，增加了血小板與內(nèi)皮的接觸機會，使血小板激活增加，而血小板的激活使得血栓易于形成［1-2］

   與湍流相比血液瘀滯更容易導致血栓形成。瓣 膜性心房顫動患者中，二尖瓣狹窄為主時，血流瘀滯 最為明顯。二尖瓣關閉不全為主時，血液湍流最為明 顯。研究發(fā)現(xiàn)二尖瓣狹窄時的血液瘀滯較二尖瓣反 流更易形成血栓，而且反流量越大發(fā)生血栓栓塞的概 率越小［3］。而且二尖瓣反流并不增加心房顫動局部 血液瘀滯，也不增加腦卒中風險［4］。除瓣膜病變外， 其他加重血液瘀滯的原因有心房收縮功能的喪失和 心房的擴張［5］。而且經(jīng)過與體表面積校正的心房體 積越大，腦卒中風險越高。

   心房顫動時更多的血栓形成于左心耳，左心耳血 液排空速度對血栓的形成也有影響。Cresti 等［6］ 對 1 042例心房顫動患者的左心耳峰流速及血栓情況進 行研究，發(fā)現(xiàn)左心耳血栓陽性患者的心耳血液峰流速 明顯低于血栓陰性的患者。

   據(jù)以上研究結(jié)果推測，血流動力學紊亂方面主要 是血液瘀滯導致了心房顫動血栓形成。其原因可能在于血液瘀滯時，外周血流沖刷、稀釋作用下降，激活 的凝血酶可以在局部范圍內(nèi)形成一定濃度，水解纖維 蛋白原的能力得到加強，進而導致血栓形成。

   此外，值得一提的是除血液瘀滯直接導致血栓形 成外，心房頓抑、左房及左心耳收縮功能的下降會導 致心房、心耳局部切應力的下降［7］。而切應力在調(diào)節(jié) 心房內(nèi)皮功能中具有重要作用。切應力的下降可以 通過降低內(nèi)皮型一氧化氮合酶( endothelial nitric oxide synthase，eNOS) 及 Apelin /APJ 系統(tǒng)的活性，降低一氧 化氮( nitric oxide，NO) 的含量，進而導致血栓形成［8］。

2 內(nèi)皮功能損傷及心房組織異常 

   研究證明在陣發(fā)性心房顫動患者的非心房顫動發(fā) 作期也會面臨一定的血栓形成風險［9-10］。說明除血液 瘀滯外，還有其他方面因素導致了血栓形成。其中心房 內(nèi)皮與心房組織( 心肌) 的異常發(fā)揮了重要作用［11］。

2. 1 內(nèi)皮功能異常 

   內(nèi)皮細胞覆蓋整個心血管系統(tǒng)，在心內(nèi)膜及血管 內(nèi)膜均廣泛表達。它能夠合成 NO，表達血栓調(diào)節(jié)蛋 白( thrombomodulin，TM) 、纖維蛋白溶酶原、組織因子 途徑抑制劑等，具有增強抗凝血酶活性、抑制血小板 聚集、調(diào)節(jié)凝血纖溶活性的功能［12］。研究發(fā)現(xiàn)心房顫 動患者存在內(nèi)皮功能損傷［13］。目前關于內(nèi)皮功能損 傷與心房顫動血栓形成機制關系的研究主要有以下 幾個方面。

2. 1. 1 eNOS 

   eNOS 主要存在于心臟內(nèi)膜和血管內(nèi)皮細胞中， 具有催化精氨酸合成 NO 的作用。NO 能夠防止血小 板的聚集、黏附，減少血栓形成的概率。心房顫動可 以導致 eNOS 表達的下降和 NO 水平的降低，加重血液 瘀滯部位的心內(nèi)膜損害，使纖溶酶原激活物抑制劑-1的 表達上調(diào)，降低纖維蛋白溶解酶活性［14］，而且導致血 小板激活［15］。因而 eNOS 活性及表達的下降在心房 顫動患者的血栓形成中具有重要作用。

2. 1. 2 血管性血友病因子 

   血管性血友病因子( von Willebrand factor，vWF) 是介導血小板和內(nèi)皮之間黏附的糖蛋白，主要由內(nèi)皮 細胞合成，在內(nèi)皮損傷時釋放入血。它是反映內(nèi)皮損 傷和功能障礙的主要標志物。一項涉及 423 例的隊列 研究發(fā)現(xiàn)，血漿的 vWF 水平能在真實世界中預測心房 顫動腦卒中的發(fā)生［16］。由于血栓形成主要位于左心 耳，而左心耳內(nèi)皮細胞表達 vWF 增多較其他部位明 顯［2］，說明以 vWF 升高為標志的內(nèi)皮損傷對局部血栓 的形成具有重要作用。

2. 1. 3 不對稱二甲基精氨酸 

   不對稱二甲基精氨酸( asymmetric dimethylargin- ine，ADMA) 是 eNOS 的內(nèi)源性抑制劑，也是反映內(nèi)皮功能損傷的重要生化標志物。血液中 ADMA 水平的 升高能抑制 NO 的合成及其生物功能，增加血栓形成 的風險。Lim 等［2］以陣發(fā)性心房顫動患者為研究對 象，在非心房顫動發(fā)作期以快速刺激誘發(fā)心房顫動并 維持 15 min 后，血液中 ADMA 水平較心房顫動誘發(fā)前 明顯升高。Goette 等［17］在動物實驗中也得到了類似 的結(jié)論。同樣，Chao 等［18］觀察了 141 例心房顫動患 者，發(fā)現(xiàn)心房顫動患者 ADMA 水平高于非心房顫動患 者。而且在所有心房顫動患者中，心房顫動負荷及持 續(xù)時間越長，ADMA 水平越高，證明心房顫動是導致 ADMA 升高、內(nèi)皮功能障礙的重要因素［18］。更重要的 是，經(jīng)過( 30. 7 ± 14. 4 ) 個 月 的 隨 訪，該 研 究 者 發(fā) 現(xiàn) ADMA水平與 CHA2DS2-VASc 評分是心血管不良事件 ( 缺血性腦卒中、心源性死亡) 的獨立預測因素，而且 生存分析顯示高 ADMA 水平患者有較高的心血管不 良事件發(fā)生率( 其中以血栓栓塞事件最多) ［18］。證明 了內(nèi)皮功能損傷在心房顫動相關的心血管事件，尤其 是血栓栓塞事件中有重要作用。

2. 1. 4 TM 

   TM 是內(nèi)皮細胞合成的內(nèi)源性抗凝分子，正常情 況下儲存于心內(nèi)膜細胞中，在受到某些刺激時釋放入 血。它能夠與凝血酶結(jié)合，抑制纖維蛋白原到纖維蛋 白的轉(zhuǎn)換，同時能夠增強蛋白 C 的活性，產(chǎn)生抗凝作 用，血中 TM 水平是反映內(nèi)皮功能的良好指標。

   Dharmasaroja 等［19］對腦卒中患者的血漿可溶性 TM 水平進行分析，發(fā)現(xiàn) TM 升高與心房顫動發(fā)生率的 增加有關，而且心源性腦卒中者( 以心房顫動腦卒中 為主) 較其他類型腦卒中患者的血漿 TM 高。

   雖然血漿 TM 水平是內(nèi)皮損傷的指標，但 TM 具 有抗凝作用，為何 TM 的升高會增加血栓風險，為何左 心房較右心房更易形成血栓似乎令人費解。基于此， Jorge 等［20］通過動物實驗對該問題進行了研究，比較 了猴子左右心房 TM 激活蛋白 C 的能力，發(fā)現(xiàn)左房明 顯低于右房。而 TM 主要由心房內(nèi)皮細胞脫落而來。因此，心房顫動時 TM 與血栓形成的機制可能在于心 房顫動導致了三種變化: ( 1) 導致內(nèi)皮損傷，錨定于內(nèi) 皮表面而發(fā)揮局部抗凝作用的 TM 由內(nèi)皮表面脫落入 血，導致血中 TM 增加，心房內(nèi)皮局部 TM 減少，抗凝 作用減弱，血栓易于形成; ( 2) 導致心內(nèi)膜 TM 在蛋 白、基因水平表達減少，局部抗凝作用減弱; ( 3) 左房 TM 激活蛋白 C 的能力本身較右房低。以上解釋了為 何血中 TM 增加，而組織表達卻減少，并且左房較右房 更易形成血栓。但具體機制尚需進一步研究。

2. 2 心房組織異常 

   除內(nèi)皮功能異常外，心房組織的改變也影響了血 栓的形成。心房組織最明顯的變化是心肌的纖維化，心肌細胞外膠原蛋白的合成與降解失去平衡，導致細 胞外基質(zhì)增多。有學者將這種改變命名為心房纖維 化性心肌?。?1］。Marrouche 等［22］通過心肌核磁現(xiàn)象 發(fā)現(xiàn)心房肌纖維化的程度與腦卒中風險相關。但是 否心房心肌組織的異常直接導致了血栓形成還是只 是兩者通過某種機制產(chǎn)生關聯(lián)尚不清楚。

3 血液成分的改變 

3. 1 凝血及纖溶系統(tǒng)活性的改變 

   心房顫動時凝血狀態(tài)的改變也是導致血栓易于 局部形成的重要原因，但凝血狀態(tài)改變并不獨立于內(nèi) 皮損傷與血液瘀血之外。相反，可能正是內(nèi)皮損傷與 血流動力學改變導致或加劇了凝血狀態(tài)改變，而凝血 狀態(tài)的改變是所有因素導致血栓形成的共同途徑。但分而論之，心房顫動時凝血狀態(tài)的改變主要包括凝 血系統(tǒng)活性的改變和纖溶系統(tǒng)活性的改變。

3. 1. 1 凝血系統(tǒng)活性 

   由于內(nèi)、外源凝血通路的最終通路是凝血酶的激 活，因此目前研究多用凝血酶活性指標，如凝血酶原 激活片段 1. 2( prothrombin fragments 1. 2，F(xiàn)1. 2) 、凝血 酶-抗凝血酶Ⅲ復合物( thrombin-antithrombin Ⅲ com- plex，TAT) 水平來反映凝血系統(tǒng)的激活。 

   Lim 等［2］對 20 例陣發(fā)性心房顫動患者誘發(fā)心房 顫動 15 min，取左心房及外周血液，檢測 TAT 的水平。發(fā)現(xiàn)心房顫動可以導致凝血酶激活的增加，而且以左 房更為明顯。證明了心房顫動導致了凝血系統(tǒng)的激 活，而左房凝血系統(tǒng)激活更明顯，這也解釋了為何心 房顫動時左房易于形成血栓。Wu 等［1］發(fā)現(xiàn)心房顫動 患者血漿中的 TAT、F1. 2 水平較高，凝血活性增強。因此，心房顫動與凝血系統(tǒng)活性關系密切，而且較高 的 TAT、F1. 2 水平與心房顫動腦卒中的發(fā)生密切相 關［23］，說明心房顫動時存在凝血系統(tǒng)激活，是血栓形 成的重要原因。

3. 1. 2 纖溶系統(tǒng)活性 

   纖溶系統(tǒng)活性的改變對血栓的形成和溶解具有重 要作用。促纖溶因子與抗纖溶因子平衡的改變會影響 血栓的形成。心房顫動時纖溶系統(tǒng)的異常也是心房顫 動血栓形成的重要因素［24］。心房顫動患者的纖溶抑制 物在基因水平表達升高了 245%［25］，而且既往發(fā)生過栓 塞或腦卒中的心房顫動患者纖溶酶原激活物抑制劑-1、 纖溶酶-抗纖溶酶復合物水平較未發(fā)生栓塞、腦卒中事 件的患者更高［26］。以上研究證明心房顫動纖溶活性的 降低是心房顫動血栓形成的重要因素。

3. 2 血小板活化 

   血小板活化指的是血管內(nèi)皮損傷及其他生理、病 理刺激因子作用下，血小板發(fā)生黏附、聚集、釋放、變性等活化反應。血小板活化在血管和心內(nèi)膜損傷中 很常見，也是凝血酶形成的重要步驟。P 選擇素主要 存在于血小板中，血小板活化后 P 選擇素釋放入血， 成為可溶性 P 選擇素。血漿可溶性 P 選擇素水平是 反映血小板活化的良好指標。

   目前，針對 P 選擇素與心房顫動及心房顫動血栓 形成的研究結(jié)果存在諸多爭議。有研究發(fā)現(xiàn)瓣膜性 心房顫動患者的外周血 P 選擇素濃度明顯高于非心 房顫動患者［1］，但 Choudhury 等［27］的研究稱雖然與對 照組比較心房顫動患者 P 選擇素升高，但這可能是其 他心血管合并癥的結(jié)果，而不是心房顫動本身導致 的。但從機制上分析，心房顫動時左房血液湍流、瘀 血導致的血小板與內(nèi)皮的接觸會導致血小板激活，而 且心房顫動時心內(nèi)血液 P 選擇素水平較外周高也說 明心房顫動本身會導致血小板激活［2］。但不管心房 顫動時的血小板激活是否由心房顫動本身導致，抗血 小板治療確實能在一定程度上減少腦卒中事件的發(fā) 生( 雖然其有效性不如華法林等抗凝藥物) ，但這也從 側(cè)面說明血小板活化參與了心房顫動血栓的形成。具體血小板活化在心房顫動血栓形成中的重要性如 何尚需進一步研究。

3. 3 炎癥反應 

   心房顫動會導致炎癥指標如 C 反應蛋白、腫瘤壞 死因子-α、白介素-2，6，8 等的升高。雖然炎癥在心房 顫動的發(fā)生和維持中的意義已經(jīng)被廣泛接受［28］，但心 房顫動時炎癥與血栓形成之間的關系最近才被關注。研究發(fā)現(xiàn)炎癥不僅會導致心房顫動，而且與血栓形成 和缺血性腦卒中事件的發(fā)生關系密切［29］。在相關性 分析中，炎癥指標的升高與心房重構( 如左房擴張) 相 關，而且與血中組織因子、血小板激活、vWF、P 選擇素 水平明顯相關［30］。因此炎癥可能通過導致左房重構 與內(nèi)皮功能損傷來導致血栓的形成。體外培養(yǎng)心房 顫動患者心耳內(nèi)皮細胞發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子-α 導致內(nèi) 皮細胞組織因子和纖溶酶原激活物抑制劑-1 水平升 高，證明炎癥可能直接作用于內(nèi)皮細胞，導致血栓形 成風險增加［31］。雖然相關性分析提供了支持性證據(jù)， 但目前研究結(jié)論尚不能說明炎癥與心房顫動血栓具 有直接關系。

4 結(jié)論 

   Virchow 于 100 多年前提出了血栓形成的三要素: 血管壁損傷、血流瘀血、血液成分改變。目前關于心 房顫動血栓形成機制的研究中 Virchow 三要素同樣適 用，可以概括為: 內(nèi)皮損傷、血流動力學異常、血液成 分的異常( 圖 1) 。

   目前，關于心房顫動血栓形成機制研究的廣泛開 展，為臨床提供了可能的血栓防治措施，如減少血液 瘀血( 左心耳封堵) ，恢復內(nèi)皮功能( 維持竇性心律、抗 炎、抗氧化) ，新型口服抗凝藥物( 達比加群、利伐沙 班) 。但仍面臨眾多問題。如: ( 1) 心房顫動如何導致 內(nèi)皮功能損傷及凝血-纖溶系統(tǒng)活性異常，上游調(diào)控機 制如何; ( 2) 心房顫動時左右心房與外周血管的內(nèi)皮 功能有無差異; ( 3) 抗氧化、抗炎藥物( 如他汀類藥物、 維生素 C 等) 、腎素-血管緊張素系統(tǒng)拮抗劑及受體阻 滯劑能否通過抗心肌重構、保護內(nèi)皮功能等途徑減輕 心房顫動時的內(nèi)皮功能損傷及凝血抗凝系統(tǒng)活性異 常。以上問題有待解決，并有可能成為今后心房顫動 血栓形成機制研究的主要方向。