CheckMate017/057, KEYNOTE-010, OAK研究作為免疫治療在晚期NSCLC二線免疫治療的經(jīng)典研究，對比二線多西他賽化療，免疫治療均顯示出顯著的生存獲益。

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* III 期研究劑量：2mg/kg q3w和10mg/kg q3w

而進(jìn)一步以PD-L1表達(dá)情況做分層分析，無論P(yáng)D-L1表達(dá)高低，患者均可從二線免疫治療獲益，但PD-L1表達(dá)水平高，患者獲益更大。

在二線免疫治療的探索中，單藥免疫治療的療效優(yōu)于傳統(tǒng)的二線標(biāo)準(zhǔn)化療，且患者的耐受性良好，優(yōu)勢人群的選擇相對就顯得沒有那么重要了。

而一線單藥免疫治療，繞不開的3期研究當(dāng)屬CheckMate026與KEYNOTE-024，也是從這里開始，TMB開始走進(jìn)我們的視野。

KEYNOTE-024僅入組PD-L1 TPS≥50%的IV期NSCLC患者，帕博利珠單抗對比化療有顯著的PFS獲益（HR 0.50, 95% CI: 0.37-0.68）。

而CheckMate 026入組的是PD-L1表達(dá)≥1%的 IV期NSCLC患者，納武利尤單抗對比化療無顯著PFS獲益（HR = 1.15,95% CI: 0.91-1.45）；即使在PD-L1表達(dá)≥50%的亞組中，也并未觀察到PFS獲益（5.4 vs. 5.8月, HR 1.07, 95% CI: 0.77-1.49）。

而另一個(gè)研究KEYNOTE-042則進(jìn)一步探索PD-L1表達(dá)水平與OS獲益的關(guān)系，入組的是PD-L1 TPS≥1%的IV期NSCLC患者。雖然在PD-L1 TPS≥50%或≥1%的人群中觀察到帕博利珠單抗相比化療在OS有獲益達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，但在PD-L1 TPS 1-49%人群的探索性分析中卻并未觀察到OS獲益，這可能提示了總體人群OS獲益主要來源于PD-L1高表達(dá)人群。

在免疫聯(lián)合化療的KEYNOTE-189研究中，帕博利珠單抗 培美曲塞 順鉑（或卡鉑）化療對比培美曲塞 順鉑（或卡鉑）化療，不同PD-L1表達(dá)水平的亞組患者均有獲益，PD-L1 TPS表達(dá)≥50%亞組獲益更明顯。

在Atezolizumab的IMpower150研究中，ITT-WT人群不同PD-L1表達(dá)水平的亞組患者ABCP方案（Atezolizumab 貝伐珠單抗 卡鉑 紫杉醇）對比BCP方案（貝伐珠單抗 卡鉑 紫杉醇）均有獲益。而且在EGFR/ALK 以及肝轉(zhuǎn)移的預(yù)設(shè)亞組分析中，也發(fā)現(xiàn)ABCP方案對比BCP方案有OS獲益。

從上述的一線/二線免疫治療研究中，一方面我們看到了PD-L1高表達(dá)的人群獲益更多，但另一方面我們也看到了僅以PD-L1表達(dá)水平來篩選優(yōu)勢人群似乎并不總是可靠。那么有沒有更好的生物標(biāo)志物呢？

在CheckMate 026研究中，雖然PD-L1表達(dá)水平無法預(yù)測免疫治療療效，但在基于tTMB（組織中檢測TMB）的探索性分析中，卻觀察到了tTMB與PFS之間的交互作用。雖然當(dāng)時(shí)還不能下定論TMB一定能預(yù)測免疫治療的療效，但這已使得我們對TMB的探索充滿期待。

后來的CheckMate 227研究也專門探索了TMB對免疫聯(lián)合免疫以及免疫聯(lián)合化療的療效預(yù)測。

CheckMate 227研究中，可以看到無論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，高TMB（≥10mut/Mb）可預(yù)測納武利尤單抗 Ipilimumab對比化療的PFS獲益。而在PD-L1陰性人群，高TMB也可預(yù)測納武利尤單抗 化療、納武利尤單抗 Ipilimumab的PFS獲益。

正當(dāng)我們對TMB抱有更大的期望時(shí)，2018年10月在TMB探索性分析中又發(fā)現(xiàn)，雖然在高TMB組有OS獲益，但在低TMB組也同樣觀察到OS獲益。一時(shí)間TMB又蒙上了一層迷霧，TMB究竟能否預(yù)測療效、又或者僅僅是一個(gè)預(yù)后因子？

在最新的2019年WCLC上報(bào)道的兩項(xiàng)帕博利珠單抗的研究KEYNOTE-189回顧性分析tTMB（基于WES）與療效的相關(guān)性，無論患者tTMB高/低（≥175 mutations/exome or <175 mutations/exome），患者OS/PFS/ORR獲益相似。

而另一方面，2019年也有一些數(shù)據(jù)來提示tTMB與免疫治療療效具有相關(guān)性。

2019年發(fā)表在Nature Genetics的一篇文章，對1662例各個(gè)瘤種接受ICI治療的OS進(jìn)行了分析，對同一瘤種里面TMB的高低進(jìn)行排序，把所有瘤種中TMB前10%、前10-20%以及剩下的80%分成三組，發(fā)現(xiàn)高TMB可預(yù)測接受免疫治療的OS。而且在未接受免疫治療的5371例患者的對照組，前20%相對高TMB以及剩下的80%相對低TMB的患者對比，OS無顯著差異；這說明了TMB并不僅是預(yù)后因子，而是免疫治療療效的預(yù)測指標(biāo)。但不同瘤種的TMB的cutoff值各有不同。

來自美國Flatiron Health公司的電子病歷數(shù)據(jù)庫，對4064例NSCLC患者的真實(shí)世界CGP數(shù)據(jù)（FMI）分析發(fā)現(xiàn)，在接受免疫治療的患者中，高TMB組（≥20Mut/Mb）的OS優(yōu)于低TMB組；而在總體人群TMB高低與OS無相關(guān)；這提示高TMB可預(yù)測免疫治療療效。TMB的高低在PD-L1陰性或陽性患者中無顯著的分布差異。

至此，tTMB對于免疫治療療效是否有預(yù)測作用，我們都看到了一些實(shí)證。但鑒于這些數(shù)據(jù)都是回顧性分析數(shù)據(jù)，而且不同CGP、不同瘤種的tTMB cutoff值如何界定、到底如何用于預(yù)測療效，恐怕還需要很長一段時(shí)間才能有定論。

而對于bTMB（血液中檢測TMB）的探索，數(shù)據(jù)也在慢慢充實(shí)的過程中。

通過回顧性分析POPLAR與OAK這兩個(gè)Atezolizumab用于NSCLC二線治療的研究，探索bTMB與免疫治療療效的關(guān)系，提示bTMB與PD-L1表達(dá)無明顯相關(guān)，高bTMB與PD-L1高表達(dá)可能代表是不同的獲益人群，而高bTMB且同時(shí)PD-L1高表達(dá)的人群從二線免疫治療的PFS/OS獲益最明顯。

正在進(jìn)行的前瞻性研究B-F1RST和BFAST，均有隊(duì)列分析bTMB與免疫治療療效的關(guān)系，在2018年ESMO報(bào)道的B-F1RST研究結(jié)果提示，bTMB≥16使接受Atezolizumab單藥治療的NSCLC患者的臨床療效獲得改善：

• 高 vs. 低bTMB 亞組患者的中位PFS為4.6 vs. 3.7個(gè)月 [HR 0.66（90％ CI：
  0.42 - 1.02）；P = 0.12）]

• 高（≥16） vs. 低（<16）bTMB亞組中經(jīng)確認(rèn)的ORR為28.6％ vs. 4.4％
  （P = 0.0002）

• 高 vs. 低bTMB亞組的中位OS為NE vs. 13.1個(gè)月 [HR 0.77（90％CI：0.41 - 1.43）；P = 0.48] （繼續(xù)隨訪）

從目前的數(shù)據(jù)看來，bTMB也是一個(gè)潛在的預(yù)測療效的生物標(biāo)志物，期待后續(xù)BFAST/B-F1RST數(shù)據(jù)的更新，為臨床實(shí)踐提供更多參考。

更多免疫治療相關(guān)的生物標(biāo)志物

我們目前對于免疫治療應(yīng)答、免疫微環(huán)境、腫瘤基因組學(xué)、種系遺傳學(xué)、微生物菌群等各種潛在影響免疫治療療效以及安全性的因素的研究還非常有限，隨著對免疫治療通路的進(jìn)一步理解，會發(fā)現(xiàn)越來越多的生物標(biāo)志物，也將對臨床實(shí)踐產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

而未來的免疫治療，單一生物標(biāo)志物可能已經(jīng)無法滿足當(dāng)今對精準(zhǔn)治療的需求，隨著基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究的深入，結(jié)合臨床療效/安全性的驗(yàn)證，我們堅(jiān)信，腫瘤領(lǐng)域真正的精細(xì)個(gè)體化治療時(shí)代終將到來，而我們要堅(jiān)持做到的就是“大膽假設(shè)，小心求證”，讓更多的患者能從創(chuàng)新的診療方案中獲益。