你是否曾經(jīng)想過(guò)：如果不幸罹患癌癥，應(yīng)該怎樣面對(duì)？

這并不是杞人憂(yōu)天的胡思亂想?；蛟S你毫無(wú)察覺(jué)，或許你正在親歷，無(wú)論如何，“癌癥”這張充滿(mǎn)惡意與病痛的大網(wǎng)，正籠罩在我們每一個(gè)人上空，避無(wú)可避。

根據(jù)中國(guó)癌癥中心的最新數(shù)據(jù)顯示，2015年，我國(guó)新增癌癥患者約429萬(wàn)人。其中肺癌是當(dāng)之無(wú)愧的“癌中之王”，以78萬(wàn)新增病例榮登癌癥發(fā)病率榜首。

近百萬(wàn)肺癌患者并不是一個(gè)小數(shù)目，也算不上小概率事件。一張薄薄的肺癌診斷書(shū)，就能把我們從生活的雞毛蒜皮，打入生存的奮力掙扎中。

作為高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的癌癥，你對(duì)肺癌又有什么固有的印象呢？

死亡宣判，難以治療、痛苦難耐、死亡率高？

確實(shí)如此，人們?cè)趯?duì)待曾經(jīng)束手無(wú)策的絕癥時(shí)，往往第一時(shí)間就能聯(lián)想到這些灰暗的詞匯。但當(dāng)你鼓足勇氣，認(rèn)真探索它的答案，又會(huì)發(fā)現(xiàn)一束希望的光芒，正在肺癌“治愈”的路上越來(lái)越明亮。

特別是在近三十年以來(lái)，肺癌的治療取得了跨越式的突破。所以，我們今天的這篇文章，就要帶大家回顧過(guò)去三十年，我們的肺癌取得了哪些里程碑式的進(jìn)展。

曾被認(rèn)為“擅用假藥”的醫(yī)俠，開(kāi)啟了肺癌靶向時(shí)代新篇章

肺癌治療發(fā)展30年，循證醫(yī)學(xué)的起步直接開(kāi)啟了全新的治療時(shí)代。

循證醫(yī)學(xué)替代了經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)，讓肺癌的化療、靶向治療和免疫治療等里程碑藥物不斷迭新，建立了全新的肺癌治療體系。

30年來(lái)，循證醫(yī)學(xué)帶來(lái)最重要的進(jìn)展之一就是靶向治療的突破。在2000年以前，醫(yī)生們對(duì)肺癌僅僅只有三板斧：手術(shù)、化療、放療。在僅憑經(jīng)驗(yàn)治病的年代，晚期肺癌患者的平均生存期不超過(guò)6個(gè)月。而如今，部分EGFR突變患者生存期可超過(guò)5年，達(dá)到“臨床治愈”的條件。

不管是循證醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，還是肺癌靶向治療的開(kāi)啟，都離不開(kāi)一位關(guān)鍵人物——吳一龍。

2000年，一個(gè)國(guó)際性的癌癥大會(huì)上，肺癌新藥易瑞沙精彩亮相。雖然當(dāng)時(shí)人們并未明確它的靶點(diǎn)及靶向治療作用，但這個(gè)新藥獨(dú)特的作用機(jī)制仍給參會(huì)的吳一龍留下了非常深刻的印象。

產(chǎn)生了興趣，便開(kāi)始了研究，吳一龍對(duì)易瑞沙的了解愈發(fā)深入。一年后，當(dāng)一位患者向他求助是否有新藥能控制病情時(shí)，吳一龍把藥物情況做了大致介紹，患者反復(fù)權(quán)衡后，決定一試。

中國(guó)的第一顆肺癌靶向藥，就這樣通過(guò)＂患者救命急需，進(jìn)口少量自用藥品＂的名義開(kāi)啟了它的“治愈”之旅。

事實(shí)上，無(wú)論是吳一龍自己還是業(yè)界前輩們都明白，在國(guó)外并未上市，仍處于臨床試驗(yàn)階段的易瑞沙被貿(mào)然用在患者身上，與“擅用假藥”無(wú)異。吳一龍被一些前輩掛上了＂無(wú)法無(wú)天＂、＂不遵指南＂、＂擅用假藥＂的評(píng)價(jià)。（想到前段時(shí)間的假藥案?。?/p>

或許是運(yùn)氣使然，這位服用“假藥”的患者病情大幅緩解，甚至遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了化療的效果。這讓吳一龍大受鼓舞。在2001年-2004年之間，又有145位患者不聲不響的開(kāi)始服用“假藥”，35.5%的患者產(chǎn)生了明顯療效。

前所未有的療效，再加上明顯降低的副作用，吳一龍明白，一扇肺癌治療新的大門(mén)即將被推開(kāi)。細(xì)致分析了患者情況，他發(fā)現(xiàn)所有患者中，年輕的、不吸煙的女性患者有效率明顯高于其他人群，這讓他產(chǎn)生了猜測(cè)：是否易瑞沙是單獨(dú)針對(duì)某一個(gè)特定群體而有效的？

說(shuō)來(lái)也巧，就在這個(gè)時(shí)候歐美傳來(lái)消息，易瑞沙在歐美人群的臨床試驗(yàn)中基本沒(méi)有產(chǎn)生任何療效，即將被踢出抗癌藥隊(duì)伍。明顯與自己試驗(yàn)不同的結(jié)論，讓吳一龍更加明確了一點(diǎn)：易瑞沙單獨(dú)針對(duì)特定人群起效，可能不同種族間存在明顯的差異。

于是，2006年，吳一龍教授與香港的莫樹(shù)錦（Tony Monk）教授牽頭，中國(guó)藥物臨床史上最重要的臨床試驗(yàn)之一——IPASS開(kāi)啟了。歷時(shí)三年時(shí)間，這個(gè)試驗(yàn)證明了易瑞沙是中國(guó)肺癌人群的”特效藥物“，患者（無(wú)論任何人種）在確診后首先進(jìn)行基因檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果如果有EGFR突變，則服用易瑞沙，有效率超過(guò)90%。

這個(gè)試驗(yàn)，創(chuàng)造了中國(guó)學(xué)者歷史上的很多個(gè)”第一“。它奠定了我們目前的肺癌治療模式：首先確定肺癌分型，之后進(jìn)行基因檢測(cè)，根據(jù)基因結(jié)果確定治療方案。

以易瑞沙為開(kāi)端，人們真正抓住了癌癥基因突變這一”阿克琉斯之踵”，肺癌靶向治療的大幕自此開(kāi)啟。

隨后，不計(jì)其數(shù)的肺癌靶向治療臨床試驗(yàn)開(kāi)啟， ALK、HER2、KRAS、CMET、ROS1、RET、BRAF等等一系列肺癌靶點(diǎn)暴露出來(lái)，成為我們精準(zhǔn)狙擊的目標(biāo)。

如今，當(dāng)患者確認(rèn)非小細(xì)胞肺癌后，超過(guò)50%的患者都能通過(guò)基因檢測(cè)確定可用藥的突變，大幅緩解病情。其中，EGFR及ALK突變藥物如今已發(fā)展到第三代，用藥后緩解時(shí)間超過(guò)5年的患者比比皆是。

肺癌30年，靶向治療正在朝著我們不能想象，更加光明的未來(lái)航去，我們也會(huì)寄予更多希望在肺癌的靶向治療之上，為患者們帶來(lái)更好的治療。

手術(shù)、化療、放療各有突破，矩陣治療方案精準(zhǔn)狙擊肺癌

除了靶向治療是30年來(lái)的新生事物外，曾經(jīng)的抗癌”三板斧“，如今也早已發(fā)生了天翻地覆的變化。

手術(shù)方面。經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)向循證醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，我們發(fā)現(xiàn)了某些情況下手術(shù)的生存期比不手術(shù)更短，推翻了原有手術(shù)+放療的固定模式，更是通過(guò)循證醫(yī)學(xué)，我們制定了更加明確精準(zhǔn)的TNM分期指南，不再重現(xiàn)過(guò)去”隨緣“開(kāi)刀的落后做法。而更多手術(shù)新技術(shù)的誕生，讓我們能把手術(shù)對(duì)人體的損傷降至最低：微創(chuàng)手術(shù)（胸腔鏡）的誕生與普及、達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)精妙至毫厘的手術(shù)切除，都是我們手術(shù)方面取得的重大進(jìn)展。

化療方面。我們改變了人們對(duì)化療固有的”殺敵一千，自損八百“的既有印象。起源于”芥子氣“毒氣的化療一直以來(lái)給人們帶來(lái)的印象都是一把雙刃劍。在控制癌細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)把自己斬的遍體鱗傷。這三十年來(lái)，我們?cè)诨熕幬锏难邪l(fā)上下足了功夫，肺腺癌常用的化療藥物培美曲塞成為了一線(xiàn)藥物，在用效率提升的同時(shí)副作用大幅降低，給人體帶來(lái)的傷害被降到了最低；鉑類(lèi)雙藥聯(lián)合治療成為肺癌一線(xiàn)方案，聯(lián)合血管抑制劑貝伐單抗后，化療也成了副作用可控的抗癌”絕殺“。

放療方面。質(zhì)子重離子放療技術(shù)的誕生，則成為了近三十年來(lái)放療領(lǐng)域最大的突破。目前在我國(guó)上海，質(zhì)子重離子放療對(duì)特定癌癥病情的治愈率超過(guò)了90%。通過(guò)其獨(dú)有的”布拉格峰“效應(yīng)，質(zhì)子重離子能在不損傷人體正常組織的基礎(chǔ)上達(dá)到殺滅癌細(xì)胞的最大劑量，從而實(shí)現(xiàn)”斬草除根“；立體定向放療SBRT技術(shù)，完全可以媲美外科切除手術(shù)，為不能耐受手術(shù)的部分患者帶來(lái)了新的治療方式；此外，和免疫治療的聯(lián)合也成為了放療目前發(fā)展的重點(diǎn)方向之一。

免疫治療，徹底治愈癌癥的最后一聲發(fā)令槍

肺癌治療30年，誰(shuí)都無(wú)法忽視”免疫治療“四個(gè)熠熠生輝的大字。

免疫治療的誕生，被稱(chēng)為癌癥治療史上最重要的突破也并不為過(guò)。從免疫治療誕生這一刻起，人類(lèi)真正推開(kāi)了癌癥治愈的大門(mén)。由人類(lèi)體內(nèi)自身突變產(chǎn)生的疾病，最終也要經(jīng)由人類(lèi)自身免疫解決。

除了我們熟知的PD-1抑制劑以外，NC318抑制劑、CTLA-4抑制劑、CAR-T治療、TCRT治療等等一系列都屬于免疫治療。它們頭上的桂冠包括了2018年諾貝爾獎(jiǎng)、2016年《科學(xué)》雜志評(píng)選人類(lèi)年度重大進(jìn)展榜首，以及各類(lèi)科學(xué)、醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)。就算是這些桂冠，也遠(yuǎn)遠(yuǎn)無(wú)法概括免疫治療為人類(lèi)帶來(lái)的抗癌進(jìn)步。

以PD-1抑制劑為例，它將晚期肺癌患者的五年生存率從4%提高到了16%，幫無(wú)數(shù)患者跨過(guò)了了“生”與“死”的鴻溝。詳情參考：權(quán)威發(fā)布：PD-1使16%的肺癌患者活過(guò)5年，實(shí)現(xiàn)了臨床“治愈”

那么，這個(gè)史上最強(qiáng)的抗癌藥物到底是怎樣通過(guò)人體免疫起效的？又到底有多神奇的效果？

免疫抑制劑，包括PD-1抗體和PD-L1抗體，是一類(lèi)免疫治療的新藥。主要的作用機(jī)制，是阻斷PD-1和PD-L1之間的相互作用，因?yàn)檫@兩個(gè)蛋白的相互作用，會(huì)幫助腫瘤逃脫免疫系統(tǒng)的追殺，典型的“助紂為虐”。PD-1/PD-L1抗體，通過(guò)阻斷這種“罪惡的連接”，促進(jìn)病人自身的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，腫瘤細(xì)胞為了逃避人體免疫的追殺，在自身表面產(chǎn)生了一種被稱(chēng)為“PD-L1”的蛋白，這個(gè)蛋白與免疫細(xì)胞表面的PD-1蛋白相結(jié)合，就會(huì)讓人體免疫產(chǎn)生“這是自己人”的錯(cuò)覺(jué)，從而放過(guò)腫瘤細(xì)胞，任其瘋狂繁殖。

通過(guò)使用免疫抑制劑，PD-1與PD-L1無(wú)法結(jié)合，腫瘤細(xì)胞的偽裝就會(huì)被免疫細(xì)胞果斷識(shí)破，持續(xù)對(duì)其追殺，從而達(dá)到病情緩解。詳情參考：視頻丨最火抗癌藥PD-1是怎么治愈癌癥的？

目前，免疫抑制劑的臨床數(shù)據(jù)大部分來(lái)自國(guó)外，最具代表性的兩組數(shù)據(jù)是：

• 針對(duì)晚期惡性黑色素瘤的患者，通過(guò)PD-1抑制劑的治療，5年生存率由17%提升至34%，正好完成了2倍的提升。
• 針對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的患者，通過(guò)PD-1抑制劑的治療，5年生存率由4%提升到了16%，完成了4倍的提升，這更是之前無(wú)法想象的。

另外，在第一份主要由中國(guó)晚期肺癌患者參與的臨床實(shí)驗(yàn)中，相比化療PD-1抑制劑Opdivo降低了32%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，客觀有效率提高了四倍（17% VS 4%）。詳情可見(jiàn)：死亡風(fēng)險(xiǎn)降低32%，首個(gè)中國(guó)患者PD-1臨床數(shù)據(jù)公布

其實(shí)，不僅是惡性黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌，PD-1/L1抑制劑還對(duì)多種癌癥都具有優(yōu)越的療效：上市短短的幾年間，PD-1/L1抑制劑已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于近十種腫瘤的治療，包括：惡黑、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、腎癌、頭頸癌、胃癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤和MSI-H的實(shí)體瘤……

另外，一直以來(lái)免疫治療都是圍繞著晚期患者進(jìn)行臨床用藥，從末線(xiàn)到一線(xiàn)，而隨著度伐利尤單抗的上市獲批，治療同步放化療后未出現(xiàn)進(jìn)展的、不可手術(shù)切除的III期非小細(xì)胞肺癌，直接將治療端口從IV期提前到了III期。這說(shuō)明免疫治療不僅有抗擊泛癌種的橫向?qū)嵙Γ€有貫通各期治療的縱向潛力，這也是其他療法從未達(dá)到過(guò)的成績(jī)。參考：“太平洋海嘯”開(kāi)花結(jié)果, III期肺癌治療的一大步——國(guó)內(nèi)首張PD-L1免疫療法處方單成功開(kāi)具

更重要的是，由于PD-1抑制劑通過(guò)免疫系統(tǒng)完成對(duì)腫瘤的殺傷，因此其毒副作用相比于傳統(tǒng)的放化療等治療要小得多，3-4級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率，降低了一半甚至更多。

雖然PD-1抑制劑上市不久，但幸運(yùn)的是我們并不缺乏PD-1的用藥經(jīng)驗(yàn)。幾年來(lái)，咚咚腫瘤科進(jìn)行過(guò)不少關(guān)于PD-1抑制劑合理使用的科普文章，也曾專(zhuān)訪過(guò)PD-L1發(fā)現(xiàn)者，世界頂級(jí)腫瘤免疫學(xué)家，耶魯大學(xué)的陳列平教授：我們要徹底治愈癌癥——專(zhuān)訪腫瘤免疫治療泰斗陳列平

關(guān)于PD-1抑制劑在使用中的更多問(wèn)題，我們做了更多總結(jié)，詳情可參考：

• 關(guān)于PD-1使用的十大問(wèn)題
• PD-1抑制劑年度盤(pán)點(diǎn)：最強(qiáng)用藥指南，用好“抗癌神藥”！

隨著腫瘤免疫治療時(shí)代的來(lái)臨，我們更加堅(jiān)信對(duì)于攻克腫瘤的前景一定可期！也希望更多患者受益于免疫治療的優(yōu)異療效，甚至達(dá)成治愈。