01. 前列腺癌基因檢測(cè)和液體活檢

隨著二代測(cè)序技術(shù)（Next-generation sequencing, NGS）在前列腺癌等腫瘤診療中愈加廣泛的應(yīng)用，越來(lái)越多的前列腺癌患者能夠從前列腺癌精準(zhǔn)診療中獲益。由于不同病情和疾病階段的前列腺癌患者的基因突變和遺傳特征各異，基于前列腺癌臨床實(shí)踐和藥物研發(fā)的現(xiàn)狀，指南推薦以提供遺傳咨詢(xún)和制定治療決策為目的的基因檢測(cè)。

在以遺傳咨詢(xún)?yōu)槟康臅r(shí)，由于同源重組修復(fù)基因（如BRCA1，BRCA2，ATM，PALB2，CHEK2等）、錯(cuò)配修復(fù)基因（如MLH1，MSH2，MSH6，PMS2等）以及HOXB13等基因的突變顯著增加前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，因此指南推薦對(duì)于局限期高危、極高危、局部晚期、轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者；腫瘤家族史陽(yáng)性患者；高風(fēng)險(xiǎn)胚系突變家族史患者（如BRCA胚系突變，Lynch綜合征）；導(dǎo)管內(nèi)癌、導(dǎo)管腺癌等患者進(jìn)行胚系突變檢測(cè)。

值得注意的是，新版指南中增加了中國(guó)人群中DNA損傷修復(fù)相關(guān)的基因胚系突變數(shù)據(jù)，在轉(zhuǎn)移性和高危局限性患者中的比例為分別12%和8-10%；此外，全基因組研究顯示東亞和歐洲人群在單核苷酸多態(tài)性方面存在較大的差異，單核苷酸多態(tài)性與前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)且具有積累效性。

在以治療決策為目的時(shí)，與2020年版指南相比，新版指南更新了檢測(cè)的患者類(lèi)型、重新梳理了推薦檢測(cè)的基因類(lèi)型、并新增了樣本類(lèi)型。

攜帶同源重組修復(fù)基因有害或疑似有害突變的患者預(yù)后較差，對(duì)化療及新型內(nèi)分泌治療等效果不好，指南推薦更早的進(jìn)行基因檢測(cè)以指導(dǎo)臨床實(shí)踐，從轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌患者（mCRPC）前移至轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者。

此外，指南重新梳理了推薦檢測(cè)的基因類(lèi)型。對(duì)于轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，指南I級(jí)推薦同源重組修復(fù)相關(guān)基因，如BRCA1, BRCA2, ATM, CDK12, BRIP1, BARD1, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L等，在III期臨床研究PROfound中，攜帶上述基因有害或疑似有害突變的患者可以從奧拉帕利單藥治療中獲益，突變發(fā)生頻率為27.9%。對(duì)于錯(cuò)配修復(fù)基因如MSH2, MSH6, PMS2, MLH1, MRE11A等，其他DNA修復(fù)基因如ATR, NBN, FAM175A, EPCAM, HDAC2等潛在的鉑類(lèi)治療和PARP抑制劑增敏分子標(biāo)記物， 指南II級(jí)推薦檢測(cè)；其他對(duì)于前列腺癌治療選擇和預(yù)后有指導(dǎo)意義的基因，如AR-V7, TP53, RB1, PTEN等，指南III級(jí)推薦檢測(cè)。接受二線(xiàn)及以上治療的AR-V7陽(yáng)性mCRPC患者可能從紫杉類(lèi)化療中獲益；TP53基因突變是前列腺癌中的常見(jiàn)突變，在中國(guó)激素敏感前列腺癌中突變比例是22.3%, TP53突變提示患者對(duì)阿比特龍或恩扎盧胺治療不敏感；PTEN缺失mCRPC患者可能從AKT抑制劑治療中獲益；RB1是前列腺癌患者預(yù)后重要的分子標(biāo)記物，RB1缺失與去勢(shì)抵抗及神經(jīng)內(nèi)分泌化相關(guān)。

尤為值得重視的是，為更好的指導(dǎo)臨床實(shí)踐，指南中明確了可用于檢測(cè)的樣本類(lèi)型：腫瘤組織樣本、血漿循環(huán)腫瘤DNA樣本（ctDNA）、和血液白細(xì)胞樣本。前兩者可用于發(fā)現(xiàn)腫瘤中的胚系突變和體細(xì)胞突變，而血液白細(xì)胞樣本只能發(fā)現(xiàn)胚系突變。對(duì)于同源重組修復(fù)基因突變，胚系突變約占比50%。對(duì)于多數(shù)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌患者（mCRPC）而言，腫瘤組織樣本難以提供，新鮮腫瘤組織的獲取需要?jiǎng)?chuàng)傷性較大的二次穿刺，而存檔的手術(shù)組織時(shí)間過(guò)久DNA降解嚴(yán)重導(dǎo)致檢測(cè)成功率只有2/3；血漿樣本可以無(wú)創(chuàng)獲取，動(dòng)態(tài)檢測(cè)，并且避免腫瘤組織的異質(zhì)性等問(wèn)題，但檢測(cè)的靈敏度與血漿中ctDNA的豐度密切相關(guān)，其準(zhǔn)確性需要經(jīng)過(guò)嚴(yán)密的臨床驗(yàn)證。PROfound研究和TRITON 2/3研究均表明，mCRPC患者中腫瘤組織和血漿ctDNA樣本檢測(cè)的一致性在80%以上，國(guó)內(nèi)也有類(lèi)似研究表明mCRPC患者中組織和血樣的配對(duì)樣本檢測(cè)結(jié)果一致性達(dá)到90%；基于這些數(shù)據(jù)，指南中推薦mCRPC患者在組織不可及或檢測(cè)失敗時(shí)，可使用血漿ctDNA樣本檢測(cè)；對(duì)于轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感階段的患者推薦組織樣本檢測(cè)。

特別值得關(guān)注的是，在此次指南更新中著重引用和參考了中國(guó)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，對(duì)傳統(tǒng)臨床研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行了拓展和填補(bǔ)。例如奧拉帕利的指南推薦在參考III期臨床研究PROfound的基礎(chǔ)上，同時(shí)也參考了一項(xiàng)來(lái)自國(guó)內(nèi)的真實(shí)世界研究：該研究共入組43例mCRPC患者，其中41例患者行奧拉帕利單藥治療，2例患者行奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍治療?？傮wPSA緩解率48.8%（21/43）。其中26例HRR基因突變患者PSA緩解率57.7%（15/26），17例HRR野生型患者PSA緩解率為35.3%（6/17）。通過(guò)國(guó)內(nèi)真實(shí)世界數(shù)據(jù)填補(bǔ)了III期臨床研究中缺乏中國(guó)人群數(shù)據(jù)的缺憾，更加方便中國(guó)醫(yī)生在實(shí)戰(zhàn)中參考。

以上就是此次CSCO前列腺癌診療指南在轉(zhuǎn)移性前列腺癌診療部分的重要更新，期待該指南在臨床實(shí)踐中更加廣泛的應(yīng)用，最終惠及廣大前列腺癌患者！