在血脂管理中，除了常見(jiàn)的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG），越來(lái)越多新興證據(jù)正在提示我們不要忽視其他血脂指標(biāo)，其中之一是脂蛋白（a）[Lp(a)]。

在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）最新發(fā)表的文章中，來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院（MGH）的三位專(zhuān)家闡述了Lp(a)與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)，針對(duì)Lp(a)的診療建議和降低Lp(a)水平的新興療法前景。

什么是Lp(a)

血脂是血清中的膽固醇、TG和類(lèi)脂（如磷脂）等的總稱(chēng)。在人體內(nèi)，血脂必須與載脂蛋白（Apo）結(jié)合形成脂蛋白才能溶于血液，被運(yùn)輸至組織進(jìn)行代謝。脂蛋白分為：乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）、中間密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）和Lp(a)。

Lp(a)脂質(zhì)成分類(lèi)似于LDL。LDL顆粒中含膽固醇約50%，是血液中膽固醇含量最多的脂蛋白，LDL中的載脂蛋白95%以上為Apo B100。Lp(a)則是由載脂蛋白（a）[Apo(a)]通過(guò)二硫鍵與LDL在肝臟中形成的復(fù)合物。

▲Lp(a)的結(jié)構(gòu)中包含Apo B，許多特征與LDL相似（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

大約五分之一的人Lp(a)水平升高（>50 mg/dL）。Lp(a)水平主要與遺傳有關(guān)，遺傳因素的影響程度占75%-95%，主要由編碼apo(a)的LPA基因而決定。

Lp(a)升高與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)

目前，已經(jīng)有大量臨床前數(shù)據(jù)支持“Lp(a)水平與心血管風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的”這一科學(xué)觀點(diǎn)，盡管檢驗(yàn)降低Lp(a)水平是否能夠降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。

鑒于Lp(a)的遺傳特點(diǎn)，孟德?tīng)栯S機(jī)化方法非常適合提供支持性證據(jù)。有研究顯示，LPA基因中影響Lp(a)升高的等位基因，也與心梗、缺血性中風(fēng)等多種動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）和鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄有關(guān)。

與Lp(a)相關(guān)的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加，主要?dú)w因于Apo(a)的雙重促凝作用，以及Apo B相關(guān)磷脂氧化的致動(dòng)脈粥樣硬化和促炎作用。

PCSK-9抑制劑可以將Lp(a)水平降低約25%。對(duì)已完成的PCSK-9抑制劑心血管結(jié)局試驗(yàn)的事后分析表明，與僅降低LDL-C相比，通過(guò)此類(lèi)藥物降低Lp(a)水平與心血管風(fēng)險(xiǎn)降幅更大相關(guān)。

那么，Lp(a)水平需要干預(yù)嗎？

目前傳統(tǒng)的脂質(zhì)檢測(cè)無(wú)法測(cè)量Lp(a)，需要進(jìn)行單獨(dú)的檢測(cè)，但大多數(shù)臨床實(shí)驗(yàn)室能夠識(shí)別高?；颊撸?gt;50 mg/dL[125 nmol/L]）。

目前美國(guó)心臟協(xié)會(huì)和美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（AHA/ACC）指南建議，在10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)為5.0%-19.9%的40-75歲人群的一級(jí)預(yù)防中，Lp(a)可作為“風(fēng)險(xiǎn)增強(qiáng)因素”，與其他因素綜合考量，來(lái)支持他汀類(lèi)處方。雖然他汀類(lèi)藥物可能會(huì)適度增加Lp(a)，但這種現(xiàn)象與風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)。此外，在傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素?zé)o法解釋的ASCVD患者中，可以考慮測(cè)量Lp(a)。

歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）指南則建議對(duì)所有成人廣泛進(jìn)行一次性Lp(a)測(cè)量，以識(shí)別高危個(gè)體——Lp(a)＞180mg/dL（430 nmol/L），但這一策略的廣泛臨床影響尚且未知。一次性測(cè)量主要是因?yàn)椋琇p(a)受遺傳高度影響，如果沒(méi)有使用已知會(huì)顯著改變Lp(a)水平的藥物，通常不需要重復(fù)檢測(cè)。

目前，對(duì)于是否測(cè)量或干預(yù)Lp(a)的一個(gè)考量是，盡管Lp(a)水平特別高的人群，可能與雜合子型家族性高膽固醇血癥患者有著相似的ASCVD終生風(fēng)險(xiǎn)，但臨床上有效降低Lp(a)療法尚未得到前瞻性試驗(yàn)證實(shí)。雖然Lp(a)被認(rèn)為能夠促進(jìn)血栓形成，但阿司匹林能否減輕Lp(a)相關(guān)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)尚未得到充分研究，目前指南中不建議單獨(dú)使用阿司匹林治療Lp(a)升高。

降低Lp(a)濃度的在研療法

目前尚無(wú)獲批的藥物療法可用于降低Lp(a)水平和相關(guān)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。盡管PCSK-9抑制劑可降低Lp(a)，但它們未被批準(zhǔn)用于LDL-C達(dá)標(biāo)的人群。臨床試驗(yàn)顯示，煙酸可適度降低Lp(a)，但在他汀類(lèi)藥物的基礎(chǔ)上加用煙酸可能不會(huì)進(jìn)一步降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。人類(lèi)遺傳學(xué)研究預(yù)計(jì)，可能需要大幅降低Lp(a)才能顯著改善臨床結(jié)果。

好消息是，目前，已經(jīng)有旨在大幅降低Lp(a)水平的新型藥物處于臨床研發(fā)階段。2020年一項(xiàng)發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的2a期試驗(yàn)中，在286名ASCVD風(fēng)險(xiǎn)和Lp(a)升高的患者中，一種靶向LPAmRNA的反義寡核苷酸藥物，代號(hào)為T(mén)QJ230，可將Lp(a)水平降低多達(dá)80%。目前，這款藥物正在大型3期關(guān)鍵試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)，在7680名既往有心梗、中風(fēng)或外周動(dòng)脈疾病且Lp(a)水平＞70mg/dL的患者中，評(píng)估其對(duì)心血管結(jié)局的影響。

另一款藥物Olpasiran（研發(fā)代號(hào)AMG890），一款靶向LPA的小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）藥物，目前也正在開(kāi)展2期試驗(yàn)。

對(duì)臨床實(shí)踐的影響

幾位專(zhuān)家總結(jié)指出：多項(xiàng)證據(jù)表明，在傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素以外，Lp(a)水平與ASCVD和鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄有關(guān)，降低Lp(a)濃度可能會(huì)降低這些風(fēng)險(xiǎn)。目前尚缺乏經(jīng)過(guò)前瞻性試驗(yàn)驗(yàn)證的策略來(lái)解決Lp(a)相關(guān)的過(guò)度風(fēng)險(xiǎn)，這種情況下，Lp(a)水平升高可能會(huì)推動(dòng)在一級(jí)預(yù)防中綜合考慮處方他汀類(lèi)藥物，或采取更嚴(yán)格的LDL-C控制目標(biāo)。

此外，由于Lp(a)水平升高可能會(huì)導(dǎo)致LDL–C的測(cè)量結(jié)果不精確，針對(duì)正在接受一級(jí)和二級(jí)預(yù)防治療的患者，在評(píng)估他們的LDL-C水平時(shí)，需要考慮減去Lp(a)水平，以更準(zhǔn)確反映LDL-C水平。

參考資料

[1] Miksenas H, Januzzi JL, Natarajan P. (2021). Lipoprotein(a) and Cardiovascular Diseases. JAMA, DOI: 10.1001/jama.2021.3632

[2] 中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）