膿毒癥休克占據(jù)著ICU休克病例中的絕大多數(shù)，是一種危及生命的疾病狀態(tài)，需要臨床醫(yī)師及時(shí)識別和處理，才能為細(xì)胞提供足夠的氧供。膿毒癥相關(guān)的心血管功能障礙的初始表現(xiàn)主要是由醫(yī)師在體格檢查中基于膿毒癥休克患者的臨床表現(xiàn)來進(jìn)行識別。從最早臨床描述的“暖休克”和“冷休克”，到肺動脈導(dǎo)管的應(yīng)用并實(shí)現(xiàn)床旁測量心輸出量，到最后微創(chuàng)工具和超聲心動圖的臨床應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)膿毒癥休克與心功能障礙是緊密聯(lián)系的。

膿毒癥休克的發(fā)展與線粒體功能障礙及細(xì)胞信號通路失調(diào)有關(guān)，這些都會導(dǎo)致多器官損傷及衰竭，最后則是不可治療的血流動力學(xué)不穩(wěn)定及死亡。心臟是膿毒癥中最易出現(xiàn)功能衰竭的器官之一；但這取決于所用的定義，膿毒癥相關(guān)的心功能障礙的發(fā)病率可能會因定義不同而有所不同，發(fā)病率為10% - 70%不等。膿毒癥相關(guān)的炎癥反應(yīng)失調(diào)已被認(rèn)為與心肌細(xì)胞功能障礙直接相關(guān)，并引起廣泛的心肌病，包括心室收縮或舒張功能受損，以及心輸出量、氧輸送不足，或原發(fā)性心肌細(xì)胞損傷。

因此，對于膿毒癥休克患者來說，超聲心動圖檢查有著重要的作用，根據(jù)基礎(chǔ)的2D及M超檢查，可以識別出許多與急性收縮功能障礙以及心室擴(kuò)大相關(guān)的臨床心臟表現(xiàn)（表1）。若具備更高的操作能力水平，還可以獲得更全面的診斷。同時(shí)，還可以進(jìn)行血流動力學(xué)評估和監(jiān)測，包括彩色多普勒、頻譜多普勒、組織多普勒成像、還有3D或斑點(diǎn)追蹤?？梢酝ㄟ^一些重癥醫(yī)學(xué)團(tuán)體開發(fā)的相關(guān)專培項(xiàng)目來獲得上述超聲的操作技能和操作步驟。

各種各樣的心臟改變可能都與膿毒癥休克有關(guān)，盡管報(bào)告正常的研究并不少見。左心射血分?jǐn)?shù)異常（LVEF）（即：收縮障礙，可能與全心功能失調(diào)有關(guān)，或表現(xiàn)為心尖運(yùn)動不全和氣球樣變的特殊模式，伴有良好的基礎(chǔ)LV收縮，并且?guī)缀蹩偸窃趲滋靸?nèi)可逆），左心（LV）舒張功能障礙，右心（RV）功能障礙均已有相關(guān)研究提到過。雖然膿毒癥休克復(fù)蘇的重點(diǎn)是積極快速的液體復(fù)蘇、以及血管升壓藥的全身使用來優(yōu)化心臟前負(fù)荷、心輸出量、和外周灌注，但是基礎(chǔ)心功能的評估非常重要，應(yīng)該常規(guī)進(jìn)行床旁心臟超聲心動圖檢查。

表1.休克患者的主要超聲心動圖特征

在過去的20年里，膿毒癥患者心肌功能障礙的病理生理學(xué)已被深入研究過，最初的研究認(rèn)為是全心心肌缺血。然而，越來越多的動物研究及人體研究證據(jù)顯示，并未發(fā)現(xiàn)明顯的心臟細(xì)胞壞死，反而看到心肌功能障礙是可逆的，這使得最初的觀點(diǎn)受到了挑戰(zhàn)，后來被大家所否定。因此，觀察研究的重點(diǎn)是心臟的功能異常，以及循環(huán)心肌“抑制因子”的潛在作用，而不是解剖異常。

在這種情況下，多種細(xì)胞內(nèi)信號通路機(jī)制的改變被用來解釋膿毒癥心肌病的病理生理學(xué)，它影響胞漿鈣（Ca2+）、肌絲功能和心臟收縮力，最終導(dǎo)致廣泛的心臟異常，稱為膿毒癥心肌病。

膿毒癥心肌?。ㄕ缙渌摱景Y相關(guān)器官功能障礙一樣）是由于宿主對感染的過度反應(yīng)引起的。宿主通過識別受體，從而識別到病原體的存在，如Toll樣受體（TLRs）。TLRs與不同的病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）相互作用，如脂多糖（LPS），誘導(dǎo)核因子κB（NF-κB）和促炎癥細(xì)胞因子激活。在LPS膿毒癥動物模型中，干擾LPS引起的TLR4激活可改善心血管結(jié)局并降低死亡率。然而，在另一項(xiàng)動物研究中，TLR4、NLRP3和caspase-1的基因缺失并未改善嚴(yán)重膿毒癥模型的心功能，盡管促炎細(xì)胞因子水平已經(jīng)降低；這一發(fā)現(xiàn)可以解釋為微生物的其他細(xì)胞壁成分，如脂蛋白，被模式識別受體識別，導(dǎo)致心肌細(xì)胞炎癥和功能障礙。在細(xì)胞因子水平上，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）在與膿毒癥休克相關(guān)的心血管變化（包括心肌功能）中起關(guān)鍵作用，可能是因?yàn)槠鋵σ谎趸∟O）和鈣代謝以及β-腎上腺素受體下調(diào)的影響。

危害/損傷 - 相關(guān)分子模型

內(nèi)源性配體/介質(zhì)（危害/損傷-相關(guān)分子模型，DAMPs）被認(rèn)為是組織損傷和細(xì)胞損傷的介質(zhì)。與PAMPs相反，DAMPs起源于宿主體內(nèi)。特別是，高遷移族蛋白B1（HMGB1）是在LPS存在下，由心肌細(xì)胞釋放的DAMP；HMGB1介導(dǎo)肌漿網(wǎng)的鈣釋放，從而導(dǎo)致鈣含量降低。

一氧化氮

NO由所有心臟細(xì)胞產(chǎn)生，在健康人和危重病人的心血管系統(tǒng)中發(fā)揮著不同的作用。膿毒癥誘導(dǎo)的NO效應(yīng)包括血管舒張、線粒體呼吸抑制和進(jìn)一步釋放促炎性細(xì)胞因子。大約10年前，在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，Bougaki等表明，NO合成酶（NOS）的激活可能會減少炎癥細(xì)胞因子的合成，防止心肌功能障礙的發(fā)生。然而，目前的證據(jù)表明，膿毒癥早期心肌功能障礙可能是通過心肌細(xì)胞NOS活化產(chǎn)生過量的NO，從而產(chǎn)生環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）而發(fā)生的。NOS激活影響β腎上腺素能受體的下調(diào)、肌絲Ca2+反應(yīng)的降低，以及最終增強(qiáng)NO形成，從而在線粒體功能障礙中發(fā)揮作用。

細(xì)胞內(nèi)鈣離子的代謝

膿毒癥心肌病是心肌鈣離子失調(diào)的最終結(jié)果。心臟中儲存和準(zhǔn)備釋放的Ca2+的量由肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶（SERCA2）調(diào)節(jié)。抑制ERCA2會損害心肌舒張松弛，也是Ca2+重新攝取到肌漿網(wǎng)受阻的次要原因。在多種微生物膿毒癥的小鼠研究模型中也描述了內(nèi)毒素血癥后的SERCA2抑制，并且與射血分?jǐn)?shù)下降和心功能不全有關(guān)。鈣信號和代謝與線粒體功能有關(guān)，而線粒體功能在膿毒癥中也會發(fā)生改變。

線粒體功能障礙

線粒體功能在膿毒癥中受到顯著影響，而其受影響的程度也與臨床結(jié)果相關(guān)。膿毒癥心肌病中描述了不同的線粒體功能特征，包括線粒體構(gòu)成的結(jié)構(gòu)改變（腫脹、內(nèi)部囊泡形成和嵴異常）、線粒體DNA損傷、線粒體滲透性轉(zhuǎn)換的升高以及細(xì)胞色素C氧化酶活性的抑制。

線粒體損傷的最終結(jié)果是ATP生成的改變，這種代謝狀態(tài)的持續(xù)可能激活細(xì)胞內(nèi)途徑，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。然而，由于心肌細(xì)胞死亡似乎不是膿毒癥心肌病的主要特征，細(xì)胞可能通過降低整體代謝活動和進(jìn)入某種“冬眠”來適應(yīng)其代謝，以防止死亡。

膿毒癥引起的左心收縮功能障礙及預(yù)后

左心射血分?jǐn)?shù)（LVEF）

LVEF降低是膿毒癥心肌病的常見特征，LVEF是評估左室收縮功能的常用指標(biāo)。然而，盡管在ICU和心臟病學(xué)中，LVEF經(jīng)常用于評估左室收縮功能障礙，但它仍是基于重要的幾何假設(shè)的，更重要的是，它還高度依賴于全身心血管狀況。LVEF是一個(gè)依賴性變量，它基于前負(fù)荷（即：與液體復(fù)蘇和血管活性藥物輸注相關(guān)的容積狀態(tài)、內(nèi)皮損傷程度和血管滲漏的存在）和后負(fù)荷（即：與血管麻痹和血管收縮劑給藥相關(guān)的腦室-動脈偶合）之間復(fù)雜的生理相互作用情況。因此，LVEF的變化不能準(zhǔn)確反映內(nèi)在心肌收縮力的真實(shí)變化，其估計(jì)值往往不符合膿毒癥患者的臨床結(jié)果。較高的LVEF可能與繼發(fā)于血管麻痹的后負(fù)荷降低更顯著相關(guān)，最近的一項(xiàng)研究表明，與LVEF正常（55–70%）的患者相比，LVEF高（＞70%）的膿毒癥患者死亡率更高。相比之下，膿毒癥休克存活者LVEF反常降低的初步證據(jù)在隨后的研究中并未得到證實(shí)。最近的幾項(xiàng)Meta分析研究了膿毒癥患者LVEF的預(yù)后價(jià)值，結(jié)果表明，LVEF與死亡率無關(guān)。

左室收縮功能與組織多普勒成像

組織多普勒成像（TDI），是一種基于高振幅、低頻脈沖波多普勒的方法，是一種較為容易估計(jì)左室收縮功能的方法，并可作為“常規(guī)”LVEF的替代指標(biāo)。TDI似乎受負(fù)荷狀態(tài)的影響較小，因此，可能更適合于膿毒癥患者LV收縮功能障礙的研究。在二尖瓣環(huán)處使用s′波對左室收縮功能進(jìn)行TDI評估，被認(rèn)為是左室縱向收縮功能的有用指標(biāo)，可能比使用LVEF更具有優(yōu)勢，正如先前在心臟病患者中所證明的那樣。直接測量s′波的TDI評估，無需整合其他參數(shù)或算法（如左室舒張功能），不依賴幾何參數(shù)（如LVEF），即使超聲心動圖窗獲得并不理想（不需要完全顯示左室）也可以進(jìn)行。根據(jù)采樣區(qū)域，通過在二尖瓣環(huán)（s′）處測量的收縮期峰值速度對左室收縮功能的TDI評估，在成人非危重病患者中的參考值為8–10 cm/s，在室間隔水平上則較慢。

然而，盡管s′波速度在ICU中的應(yīng)用前景廣闊，但最近一項(xiàng)Meta分析顯示，在13項(xiàng)針對ICU膿毒癥患者的研究中，存活患者和非存活患者的s′波速度的使用沒有顯著差異（標(biāo)準(zhǔn)化平均差[SMD]0.20，95% CI -0.18，0.59；預(yù)測區(qū)間 -1.15，1.56），總化異質(zhì)性高（I2=80%）。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化了這樣一個(gè)信息，即收縮功能障礙似乎在膿毒癥患者的預(yù)后中不起主要作用，正如先前關(guān)于LVEF作用的報(bào)告所述。

左室收縮功能與斑點(diǎn)追蹤超聲心動圖

另一種超聲心動圖檢查方法 - 斑點(diǎn)追蹤超聲心動圖，于2004年首次被描述為一種基于非多普勒和角度無關(guān)的左室功能測量方法，正在成為一種更好的左室固有功能指標(biāo)?；谝环N半自動算法跟蹤心肌中聲學(xué)“斑點(diǎn)”的位移，測量心肌段長度的變化。與LVEF相比，斑點(diǎn)追蹤超聲心動圖受到心室負(fù)荷狀況、心肌順應(yīng)性和后負(fù)荷特性變化的影響程度極小，因?yàn)樗侵苯訙y量心肌變形情況的。斑點(diǎn)追蹤超聲心動圖最常用的測量單位是心肌的形變，定義為收縮末期心肌纖維長度相對于舒張末期心肌纖維原始長度的變化，以百分比表示。形變可以在縱向、徑向和周長方向上測量。全心縱向形變，即所有17個(gè)心肌節(jié)段的平均縱向形變，已被證明是最一致的可重復(fù)指標(biāo)。然而，斑點(diǎn)追蹤超聲心動圖比TDI需要更高的圖像清晰度。

全心縱向形變正在成為評估膿毒癥休克患者的新工具；然而，目前幾乎還沒有可用的數(shù)據(jù)。五年前，一項(xiàng)系統(tǒng)綜述報(bào)告了只有10項(xiàng)在ICU患者中進(jìn)行了研究，而其中因膿毒癥休克入院的患者極少。有趣的是，作者報(bào)道，對嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克患者進(jìn)行斑點(diǎn)追蹤超聲心動圖分析的總體可行性在63%到98%之間。在這些研究中，Ng等納入了33名膿毒癥休克患者和29名匹配的膿毒癥但沒有休克的患者。第一組有著更大的全心縱向形變（-14.5% vs -18.3%，P<0.001），心肌形變在診斷和恢復(fù)上有所不同（-14.5% vs -16.0%，P=0.01），而常規(guī)超聲心動圖評估在兩組之間并無差異。類似的還有，Shahul等研究表明，膿毒癥休克24小時(shí)后全心縱向形變發(fā)生惡化，但LVEF并沒有顯著變化。最近的一項(xiàng)研究，納入了90例膿毒癥休克患者進(jìn)行了類似的研究，并與37例膿毒癥但無休克的患者進(jìn)行了匹配，發(fā)現(xiàn)膿毒癥休克患者的全心縱向形變比對照組患者顯著降低（-14.6 ± 3.3 vs. -17.1 ± 3.3; p＜0.001）。此外，亞臨床左室收縮功能障礙，定義為全心縱向形變的界值≥ -15%，在膿毒癥休克組中有50例（55.6%），對照組中有6例（16.2%）（P<0.05）。

左心舒張功能障礙 

在危重病人中，TDI主要通使用e′波和E/e′比值來評估左室舒張功能。根據(jù)最近的建議，這兩個(gè)參數(shù)被認(rèn)為是LV舒張功能障礙診斷和分級的重要指標(biāo)。二尖瓣環(huán)（e′）的舒張?jiān)缙谒俣确从沉诵募∷沙?，有證據(jù)表明膿毒癥患者的死亡率與反映左室舒張功能惡化的TDI參數(shù)之間存在顯著相關(guān)性。

大約20%的膿毒癥患者表現(xiàn)出左室舒張功能障礙，這也可能與同時(shí)使用血管升壓藥和容量復(fù)蘇療法有關(guān)。這種情況下，在只有少數(shù)幾項(xiàng)納入的患者人數(shù)（21-54例）也相對較少的研究發(fā)表之后，第一項(xiàng)納入了262例ICU患者的大型觀察性研究，結(jié)果顯示心臟舒張功能障礙是嚴(yán)重膿毒癥及膿毒癥休克患者早期死亡的最強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測因子，甚至經(jīng)過疾病嚴(yán)重程評分、少尿、低左心每搏指數(shù)、以及最低的動脈血氧飽和度等校正之后，也是一樣。此外，盡管舒張功能不全與年齡、高血壓、糖尿病和缺血性心臟病之間存在已知的相關(guān)性，但舒張功能不全是一個(gè)比年齡和其他合并癥更強(qiáng)的獨(dú)立的死亡預(yù)測因素。

已有兩項(xiàng)Meta分析證實(shí)了LV舒張功能障礙與死亡率之間的關(guān)系。Sanfilippo等檢索了16項(xiàng)嚴(yán)重膿毒癥和/或膿毒癥休克研究的數(shù)據(jù)，共納入1507名患者。死亡率與較低的e′（SMD  0.33；95%CI 0.05,0.62；P=0.02）和較高的E/e′（SMD -0.33；95% CI -0.57，-0.10；P=0.006）之間存在顯著相關(guān)性。在之前的薈萃分析中，同一組報(bào)告了305名患者中的48%患有某種程度的舒張功能障礙（報(bào)告的發(fā)病率從20%到57.1%，三項(xiàng)研究報(bào)告的發(fā)病率為50%或更高），此外，最長隨訪期內(nèi)，舒張功能不全患者的死亡率明顯高于舒張功能正?；颊撸ㄏ鄬︼L(fēng)險(xiǎn)[RR]1.82，95% CI 1.12–2.97，P=0.02）。

膿毒癥右室收縮功能障礙及預(yù)后

大多數(shù)關(guān)于感染性心肌病病理生理學(xué)的研究主要集中于LV收縮和舒張功能障礙，而RV功能障礙很少受到關(guān)注。RV的超聲圖像獲取更具挑戰(zhàn)性，關(guān)于應(yīng)使用哪些超聲參數(shù)來定義RV功能障礙，目前尚缺乏共識。此外，RV和LV在解剖學(xué)和功能上通過一個(gè)共同的室間隔串聯(lián)在一起，導(dǎo)致心室間相互依賴。最后，膿毒癥患者的RV功能障礙是多因素的，可能與直接心肌抑制或前負(fù)荷改變有關(guān)，或與低氧血癥、高碳酸血癥和相關(guān)急性呼吸衰竭的機(jī)械通氣導(dǎo)致RV后負(fù)荷增加有關(guān)。然而，隨著人們對右心的關(guān)注越來越多，發(fā)現(xiàn)右心在膿毒癥的心肌功能障礙中也可能發(fā)揮著重要和獨(dú)立的作用。在使用有創(chuàng)工具對膿毒癥患者RV功能障礙進(jìn)行早期研究后，無創(chuàng)的超聲TDI對RV功能的評估越來越受歡迎。

早在2013年，Harmankaya等首次報(bào)告了55名ICU患者的RV-TDI參數(shù)記錄（RV心肌收縮期峰值速度[Sm，cm/s]和心肌性能指數(shù)[MPI]），以及標(biāo)準(zhǔn)超聲心動圖評估。最嚴(yán)重的膿毒癥或膿毒癥休克患者和未存活患者的RV-Sm值顯著降低，未存活患者的RV-MPI值顯著升高。

2017年，Vallabhajosylla等進(jìn)行的一項(xiàng)大型研究應(yīng)用了多模態(tài)美國超聲心動圖學(xué)會（ASE）RV功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)孤立性RV功能障礙的高患病率與長期（1年）死亡率相關(guān)。388例患者中有214例（55%）存在RV功能障礙。100例（47%）患者出現(xiàn)孤立性RV功能障礙，114例（53%）患者出現(xiàn)合并RV和LV功能障礙。在膿毒癥和膿毒癥休克患者中，孤立性RV功能障礙與1年生存率降低獨(dú)立相關(guān)（危險(xiǎn)比[HR]1.6 [95% CI  1.2–2.1，P=0.002）。最近，Lanspa等報(bào)告393名患者中有48%的患者存在RV功能障礙，這種情況與死亡率增加有關(guān)（OR  3.4，95% CI 1.7–6.8，P=0.001），但LV收縮功能障礙則無此相關(guān)性（OR 0.63，95%可信區(qū)間0.3–1.2，P=0.32）。Vallabhajosylla等于2020年對10項(xiàng)研究進(jìn)行了Meta分析，共包括了1373名患者，并報(bào)告了477例（34.7%）的RV功能障礙。RV功能障礙與較高的短期死亡率（總體OR 2.42 [95% CI 1.52–3.85]，P=0.0002）；中度異質(zhì)性）和長期死亡率（總體OR 2.26 [95% CI 1.29–3.95]，P=0.004）；低異質(zhì)性）相關(guān)。

對膿毒癥心臟的理解和心電圖評估的廣泛應(yīng)用的最新進(jìn)展顯示了過去所用方法的內(nèi)在局限性，這些方法過于關(guān)注特定的預(yù)定義“時(shí)間點(diǎn)”（即早期、晚期）或孤立的心血管因素（例如，右心室、左心室、外周阻力）。眾所周知，膿毒癥相關(guān)的心血管功能在同一患者中是可變的。心血管膿毒癥表型的表征應(yīng)使用更廣泛和多變量的方法進(jìn)行管理，如新提出的“分類型”方法，而無需任何心臟功能障礙的先驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。在Geri等進(jìn)行的這項(xiàng)研究中，他們結(jié)合了從310名患者身上獲得的超聲心動圖和臨床血流動力學(xué)測量結(jié)果。從中獲得了五種不同的心血管狀態(tài)類型，分別是：血流動力學(xué)特征與“復(fù)蘇良好”相對應(yīng)的患者（16.9%，第1組）、LV收縮功能障礙患者（17.7%，第2組）、高動力特征的患者（23.3%，第3組）、RV衰竭的患者（22.5%，第4組）和持續(xù)低血容量的患者（19.4%，第5組）。這一新方法可能有助于在床邊制定治療方案，并為血流動力學(xué)支持（即需要液體或正性肌力支持）提供有針對性/個(gè)性化的藥物治療。