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*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考 審稿專家： 高妍教授 北京大學(xué)第一醫(yī)院 糖尿病患病率逐年上升，糖尿病可引起多種并發(fā)癥。其中，心血管疾病是導(dǎo)致糖尿病患者致殘和死亡的主要原因[1]。研究表明，我國33.9%的2型糖尿病（T2DM）患者患有心血管疾?。–VD），其中94.9%為動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）[2]。糖尿病是心血管疾病獨(dú)立危險因素，心血管疾病是糖尿病的最主要死因。近年來，新型降糖藥物胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）受到越來越多的關(guān)注，它是以葡萄糖濃度依賴方式調(diào)控胰島素和胰高糖素分泌來控制血糖，兼?zhèn)浣堤怯行约鞍踩?，同時還具有明顯的減重優(yōu)勢[3]，治療地位在各大指南中也不斷提升。《中國2型糖尿病防治指南2020年版》（以下簡稱2020《CDS指南》）對T2DM患者診療路徑做出更新，其中提出，對于合并ASCVD或心血管風(fēng)險高危的T2DM患者，不論其糖化血紅蛋白（HbA1c）是否達(dá)標(biāo)，只要沒有禁忌癥都應(yīng)在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用具有ASCVD獲益證據(jù)的GLP-1RA或鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT-2）抑制劑。而對于不合并ASCVD或心血管高危因素、心衰、慢性腎臟病的T2DM患者在生活方式干預(yù)和二甲雙胍治療基礎(chǔ)上，HbA1c仍不達(dá)標(biāo)時，也可聯(lián)用GLP-1RA進(jìn)行治療[4]。GLP-1RA家族多重降糖護(hù)心機(jī)制2020美國糖尿病協(xié)會（ADA）Banting獎聚焦胰島細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗[5]，強(qiáng)調(diào)了T2DM患者β細(xì)胞葡萄糖敏感性顯著降低，并且β細(xì)胞葡萄糖敏感性與血糖值呈顯著負(fù)相關(guān)[6-7]；胰島素抵抗與T2DM疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[8]，研究表明，胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）是T2DM患者CVD事件的獨(dú)立危險因素 [9]。了解疾病發(fā)病機(jī)制是疾病管理和治療的核心，隨著對糖尿病認(rèn)識的不斷深化。T2DM的疾病管理理念也在不斷更新。以GLP-1RA為代表的新型降糖藥物則為T2DM治療帶來新的轉(zhuǎn)機(jī)。腸促胰素效應(yīng)減弱是影響β細(xì)胞功能減退的主要因素，研究表明，予以GLP-1RA治療可改善早期T2DM患者的β細(xì)胞功能，提高β細(xì)胞對葡萄糖的敏感性以促進(jìn)胰島素分泌，且顯著減輕胰島素抵抗[10-13]。大量研究證實(shí)GLP-1RA在人體內(nèi)具有多重重要生理作用：GLP-1RA作用于胰腺的β細(xì)胞，可以葡萄糖濃度依賴性地誘導(dǎo)胰島素分泌和合成，并促進(jìn)細(xì)胞新生、抑制細(xì)胞凋亡。GLP-1RA還可作用于α細(xì)胞，抑制胰高糖素的分泌，在有效降低血糖的同時不增加低血糖發(fā)生。同時，GLP-1RA還可作用于肝臟、胃腸道、外周肌肉、大腦及心臟等多器官，達(dá)到減少肝糖輸出；減弱胃腸運(yùn)動，延緩胃排空，降低食欲，增加飽腹感，從而減少能量攝入，降低體重；還具有中樞保護(hù)和心臟功能保護(hù)的作用[14]。在明顯、持久并安全地降低HbA1c和減重的同時，GLP-1RA的抗炎癥，抗動脈粥樣硬化作用是其心血管保護(hù)的主要機(jī)制：GLP-1RA和心臟GLP-1RA受體結(jié)合可以改善心肌缺血及保護(hù)心肌祖細(xì)胞；誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮（NO）的合成從而增加冠脈血流及保護(hù)內(nèi)皮功能；減輕氧化應(yīng)激；抑制血管細(xì)胞黏附因子在內(nèi)皮的表達(dá)；減輕血管壁的僵硬度，其血管擴(kuò)張及抗氧化的功能也可以起到抗動脈粥樣硬化的作用[15]。均有助于GLP-1RA改善ASCVD。血糖控制是糖尿病管理的首要目標(biāo)，UKPDS研究經(jīng)過長期隨訪證實(shí)，強(qiáng)化血糖控制可以明顯減少T2DM患者的并發(fā)癥，微血管并發(fā)癥減少尤其明顯。HbA1c每降低1%，多種并發(fā)癥風(fēng)險均顯著下降，其中心衰和心肌梗死的發(fā)病率分別下降了16%和14%[16]。因此，早期控制血糖，實(shí)現(xiàn)HbA1c達(dá)標(biāo)（HbA1c<7%）管理至關(guān)重要。包括中國T2DM患者的多項(xiàng)臨床研究均證實(shí)，GLP-1RA能有效改善空腹及餐后2h血糖，降低HbA1c，降低體重[1]。 目前我國上市的GLP-1RA包括日制劑貝那魯肽、艾塞那肽、利司那肽、利拉魯肽以及周制劑艾塞那肽周制劑、度拉糖肽、洛塞那肽和司美格魯肽。以GLP-1RA日制劑利拉魯肽為例（圖1），其可顯著降低HbA1c，最高降幅達(dá)1.6%，HbA1c<7%的達(dá)標(biāo)率達(dá)66%，可同時顯著降低空腹血糖及餐后血糖[17-22]。
GLP-1RA周制劑在有效降糖方面也取得突出的成績。如司美格魯肽無論單藥應(yīng)用還是聯(lián)合其他口服藥或胰島素均可顯著降低HbA1c，最高降幅達(dá)1.8% [23-32]；而對于基線HbA1c水平不同的T2DM患者，不同劑量度拉糖肽（0.75mg，1.5mg）均可同時控制患者空腹血糖和餐后血糖從而降低HbA1c[33]。糖尿病治療的遠(yuǎn)期目標(biāo)是通過良好的代謝控制達(dá)到預(yù)防慢性并發(fā)癥、提高患者生活質(zhì)量和延長壽命的目的。包括全球56004例患者的7項(xiàng)大型臨床研究薈萃分析顯示，GLP-1RA降低3P-MACE（主要心血管不良事件：心血管死亡或非致死性心肌梗死或非致死性卒中復(fù)合事件）風(fēng)險12%，降低心血管死亡風(fēng)險12%，減少致死性和非致死性卒中16%，減少致死性或非致死性心肌梗死9%，降低全因死亡風(fēng)險12%，減少因心力衰竭住院9%，腎臟復(fù)合終點(diǎn)（新發(fā)大量蛋白尿、腎小球?yàn)V過率下降30%、進(jìn)展至終末期腎病或腎臟疾病導(dǎo)致死亡）減少17%，且安全性很好，未觀察到嚴(yán)重低血糖、胰腺癌及胰腺炎風(fēng)險的增加[1]。這也成為兼顧降糖、護(hù)心的有效安全臨床治療方案。以利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽為代表，其心血管獲益陸續(xù)被LEADER、SUSTAIN 6、REWIND研究證實(shí)（圖2）。LEADER研究表明，與安慰劑對照組相比，利拉魯肽顯著降低MACE風(fēng)險13%；同時顯著降低心血管死亡風(fēng)險22%；顯著降低全因死亡風(fēng)險15%。而SUSTAIN 6研究結(jié)果顯示，司美格魯肽可顯著降低MACE風(fēng)險達(dá)26%，主要由非致死性卒中風(fēng)險降低39%。REWIND研究結(jié)果也顯示，在伴心血管疾病和高危心血管疾病風(fēng)險的T2DM患者，度拉糖肽可以減少3P?MACE，減少非致死性卒中風(fēng)險[36]。同時這些研究顯示這類藥物可改善多重心血管危險因素，包括體重、血壓、血脂等[35]。
圖2 LEADER、SUSTAIN 6、REWIDN研究證實(shí)了利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽的心血管保護(hù)作用為延長GLP-1的半衰期，增加其作用時間，不同GLP-1RA也采取了不同的手段。如日制劑利拉魯肽通過對天然人GLP-1分子結(jié)構(gòu)改變，將34位賴氨酸替換為精氨酸，在26位增加C16脂肪酸鏈，顯著延長天然GLP-1的半衰期達(dá)13個小時，可實(shí)現(xiàn)每日一次注射給藥。周制劑司美格魯肽則是通過替換GLP-1分子第8位和第34位氨基酸，同時在第26位賴氨酸通過間隔基連接C18脂肪二酸側(cè)鏈，實(shí)現(xiàn)體內(nèi)半衰期進(jìn)一步延長，半衰期長達(dá)7天[37-39]，實(shí)現(xiàn)了每周注射一次。艾塞那肽周制劑和度拉糖肽分別以微球蛋白技術(shù)和大分子蛋白IgG Fc片段結(jié)合，延長其半衰期而減少注射次數(shù)，大大方便患者提高依從性。當(dāng)然日制劑和周制劑并存也為醫(yī)生及患者提供了更多的選擇，有助于臨床上個性化降糖管理方案的實(shí)現(xiàn)。T2DM早期血糖達(dá)標(biāo)可提高患者遠(yuǎn)期獲益，心血管風(fēng)險管理是糖尿病管理的重要環(huán)節(jié)。隨著糖尿病治療理念的不斷更新，以單純“控制血糖”為中心轉(zhuǎn)向以個體化為中心，“改善心血管結(jié)局”為目標(biāo)。GLP-1RA兼顧控制血糖， 并可改善血脂、血壓、體重等多重心血管危險因素，利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽等部分GLP-1RA類藥物在大型臨床研究中顯示出顯著的心血管獲益，進(jìn)一步滿足了臨床治療的遠(yuǎn)期獲益需求。
高妍教授
◇ 北京大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師 ◇ 曾任北京大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)科副主任，內(nèi)分泌科主任，檢驗(yàn)科主任 ◇ 主要從事內(nèi)分泌內(nèi)科的醫(yī)療，教學(xué)工作以及有關(guān)甲狀腺疾病和糖尿病的臨床研究和實(shí)驗(yàn)室研究工作 ◇ 曾擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌分會副主任委員 ◇ 現(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌分會顧問 ◇ 任《中華內(nèi)科雜志》、《中華內(nèi)分泌代謝雜志》等多家雜志編委 ◇ 已培養(yǎng)出和正在培養(yǎng)多名碩士研究生和博士研究生，已有不少在國內(nèi)內(nèi)分泌領(lǐng)域成為學(xué)科帶頭人 ◇ 曾獲中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)會以及內(nèi)分泌學(xué)會終身成就獎 [1]中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中華糖尿病雜志. 2021;13(4):315-408. [2]Hong Tianpei, et al. Diabetes Ther, 2022; Mar 21.[3]Abd El Aziz MS, et al. Diabetes Obes Metab. 2017;19(2):216-227.[4]中華糖尿病雜志. 2020;1(12):1-12.[5]2020 ADA oral presentation: A Journey in Diabetes.[6]Ele Ferrannini, et al. JCEM. 2005;90:493-500.[7]Ele Ferrannini, et al. Med Clin N Am. 2011;95:327-33.[8]Ele Ferrannini, et al. Med Clin N Am. 2011;95:327-339.[9]Bonora E, et al. Diabetes care. 2002;25(7):1135-1141.[10]Retnakaran R et al. Diabetes Care. 2014 Dec;37(12):3270-8.[11]Chang AM, et al. Diabetes. 2003;52:1786–1791.[12]Matthews D, et al. Diabetes. 2010;59 (Suppl 1):S1513-P.[13]Garber A, et al. Lancet. 2009;373(9662):473–81.[14]baggio LL, et al. Gastroenterology. 2007;132(6):2131-57.[15]Lo CWH, et al. Cardi Fail Rev. 2021 Mar;7:e04.[16]Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321(7258):405-412.[17]Marre, et al. Diabet Med. 2009;26:268-278.[18]Nauck, et al. Diabetes Care. 2009;32:84-90.[19]Garber, et al. Lancet. 2009;373:473-481.[20]Zinman, et al. Diabetes Care. 2009;32:1224-1230.[21]Russell-Jones, et al. Diabetologia. 2009;52:2046-2055.[22]Buse, et al. Lancet. 2009;374:39-47.[23]Sorli C, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5:251-260.[24]Ahrén B, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5:341-354.[25]Ahmann AJ, et al. Diabetes Care. 2018;41:258-266.[26]Aroda VR, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5:355-366.[27]Rodbard HW, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103:2291-2301.[28]Pratley RE, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6:275-286.[29]LingvayI, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(11):834-844.[30]Zinman B, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7:356-367.[31]Capehorn MS, et al. Diabetes Metab. 2019 Sep 10.[32]Linong Ji, et al. [961-P] Poster presented at: American Diabetes Association 80th Scientific Session; June 12-16, 2020; Virtual.[33]Li Q,et al.Diabetes Ther.2021 Dec 6.[34]Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322.[35]Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016;375(19):1834-1844.[36]Gerstein HC, et al. Lancet. 2019;394(10193):12130.[37]母義明, 等. 中華內(nèi)科雜志. 2020;59(11):836-846.[38]Lau J, et al. J Med Chem. 2015;58:7370-7380.[39]Kapitza C, et al. J Clin Pharmacol. 2015;55:497-504.僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士為了解資訊使用。該等信息不能以任何方式取代專業(yè)的醫(yī)療指導(dǎo)，也不應(yīng)被視為診療建議。如該等信息被用于了解資訊以外的目的，本平臺及作者不承擔(dān)相關(guān)責(zé)任。
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