01 引言

WHO腫瘤分類是對各種器官系統(tǒng)內(nèi)發(fā)生的癌癥進行循證分類。它是全世界診斷、研究、癌癥登記和公共健康監(jiān)測的標(biāo)準(zhǔn)。自60多年前開始分類以來，WHO分類叢書第5版首次開發(fā)了一種統(tǒng)一的關(guān)系數(shù)據(jù)庫框架內(nèi)，以涵蓋整個人類癌癥。每個器官系統(tǒng)和跨卷（藍(lán)皮書）的腫瘤在這個新的框架內(nèi)按照分類學(xué)原則和一組不可協(xié)商的原則進行分層分類，包括過程透明度、書目嚴(yán)謹(jǐn)性和避免偏見^[1,2]。第5版的開發(fā)由編輯委員會監(jiān)督，該委員會包括常務(wù)成員—來自世界各地主要醫(yī)療和科學(xué)組織的代表，他們監(jiān)督整個叢書，此外還任命了專家成員，以發(fā)揮其領(lǐng)導(dǎo)作用，并提供與特定分冊相關(guān)的同期專業(yè)知識^[3]。反過來，編委會通過知情的文獻(xiàn)計量過程確定作者，重點是廣泛的地理代表性和多學(xué)科專業(yè)知識。通過設(shè)計，多學(xué)科作者/編輯組（共420名貢獻(xiàn)者）共享疾病類別的重疊覆蓋，以確保概念的連續(xù)性和內(nèi)容的協(xié)調(diào)。這種方法反映了分類的實施方式，具有多學(xué)科輸入，強調(diào)從診斷到疾病監(jiān)測的患者管理的整體方法。

本文旨在概述WHO-HAEM5中髓系和組織細(xì)胞/樹突細(xì)胞腫瘤分類。血液淋巴分類的最新版可追溯到2008年，并于2017年修訂。淋巴腫瘤的概述見配套文章^[4]。

WHO-HAEM5中，分類結(jié)構(gòu)遵循基于譜系（分化細(xì)胞系）的框架，包括從良性到惡性的寬泛大類，并向下分支到類別、家族、類型（疾病/腫瘤）和亞型。在可能的情況下，系統(tǒng)地應(yīng)用三個屬性，即，譜系屬性+主要臨床屬性+主要生物屬性。譜系屬性取決于流式細(xì)胞術(shù)和/或免疫組織化學(xué)的免疫分型。主要臨床屬性是未經(jīng)治療疾病的一般特征，包括一些描述，如：急性、慢性、血細(xì)胞減少（骨髓異常增生）和血細(xì)胞增多（骨髓增生）。主要生物學(xué)屬性包括基因融合、重排和突變。當(dāng)兩個相關(guān)基因的都需要鑒定，或通常需要理想的診斷標(biāo)準(zhǔn)時，融合就成為類型/亞型命名法的一部分，例如PML::RARA。重排是一個廣泛的術(shù)語，包括導(dǎo)致基因融合的一系列結(jié)構(gòu)基因組改變，當(dāng)生物學(xué)顯性基因（例如KMT2A）有多個可能的融合伙伴基因時，重排是類型/亞型命名法的一部分。值得注意的是，由于重排一詞在第4版中廣泛使用，因此在分類中保留了重排一詞，盡管人們認(rèn)識到它更適合于由各種片段組成的基因（例如免疫球蛋白基因和T細(xì)胞受體基因）中的基因組修飾。在可能的情況下，我們努力根據(jù)定義遺傳學(xué)異常（defining genetic abnormalities）來優(yōu)先分類腫瘤類型。

根據(jù)其他已定義的（defined）遺傳學(xué)改變的新準(zhǔn)則，新出現(xiàn)的實體被列為疾病亞型。隨著高通量分子診斷工具越來越廣泛使用，這被視為分類中的一個著陸點，以納入新的/罕見的實體，其識別率正在增加。這種方法取代了對此類實體的臨時地位分配。人們認(rèn)識到，這種亞型的診斷可能并不適用于所有實踐環(huán)境。通過了一套決策支持指南，以幫助確定在這種情況下哪些亞型符合條件；它們包括：（1）由既定的致癌機制驅(qū)動，具有獨特的分子或細(xì)胞遺傳學(xué)特征；（2）不符合其他具有定義遺傳學(xué)異常的腫瘤類型的亞型標(biāo)準(zhǔn)；（3）具有明顯的病理和臨床特征，包括但不限于對治療干預(yù)的反應(yīng)；（4）不同研究小組至少發(fā)表了兩份高質(zhì)量的同行評審出版物。

WHO-HAEM5的應(yīng)用是基于形態(tài)學(xué)（細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)）、免疫表型、分子和細(xì)胞遺傳學(xué)數(shù)據(jù)的綜合考慮。這與第4版一致，并且分子定義的疾病類型和亞型數(shù)量有所增加。希望WHO-HAEM5的基因基礎(chǔ)將促進提供衛(wèi)生資源，以確保提供必要的基因檢測平臺，充分挖掘WHO-HAEM5的潛力。盡管如此，全面公布的分類將包括具有最廣泛適用性的基本診斷標(biāo)準(zhǔn)清單，特別是在資源有限的環(huán)境中。對更廣泛適用性的進一步幫助是改進了分類的層次結(jié)構(gòu)，這允許在詳細(xì)的分子遺傳分析可能無法實現(xiàn)時恢復(fù)到家族（類）級定義；藍(lán)皮書引言進一步闡述了這種方法。

與WHO第5版叢書的其余分冊一致，髓系和組織細(xì)胞/樹突細(xì)胞腫瘤的分類遵循人類基因組器官基因命名委員會的建議，包括使用雙冒號(::)表示基因融合^[5]。

02 克隆性造血

克隆性造血（Clonal haematopoiesis，CH）泛指在沒有不明原因的血細(xì)胞減少、血液腫瘤或其他克隆性疾病的情況下，存在來自突變的多能干/祖細(xì)胞的細(xì)胞群，這些細(xì)胞群具有選擇性生長優(yōu)勢。CH的發(fā)病率隨著年齡的增長而增加^[6]。自第4版分類以來，在理解CH的分子遺傳學(xué)和公共衛(wèi)生意義方面取得了重大進展，包括認(rèn)識到其與總死亡率增加、心血管疾病和髓系惡性腫瘤的相關(guān)性。更具體的新發(fā)現(xiàn)的相關(guān)性，例如導(dǎo)致特征性VEXAS（空泡、E1酶、X-連鎖、自身炎癥、體細(xì)胞UBA1突變）綜合征^[7]的相關(guān)性，代表了炎癥與CH/髓系腫瘤之間相互作用，正在逐漸被發(fā)現(xiàn)。將CH納入WHO-HAEM5，代表了定義和編碼此類髓系前體病變的關(guān)鍵性首次努力。

在WHO-HAEM5中，不確定潛能的克隆性造血（CHIP）被定義為WHO分類中的一個術(shù)語，具體指在未診斷過血液病或原因不明的血細(xì)胞減少的個體中，CH伴有髓系惡性腫瘤相關(guān)基因的體細(xì)胞突變，即，血液或骨髓檢測到變異等位基因分?jǐn)?shù)（VAF）≥2%(在男性，X連鎖基因突變率≥4%)^[8]。（補充數(shù)據(jù)表S1）檢測到更低水平VAF有何意義，目前尚不清楚。

意義不明的克隆性血細(xì)胞減少（CCUS）是指在具有一種或多種持續(xù)性血細(xì)胞減少的情況下檢測到CHIP，這些持續(xù)性血細(xì)胞減少不能用血液學(xué)或非血液學(xué)疾病來解釋，并且不符合已定義的髓系腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)。CCUS、MDS和MDS/MPN的細(xì)胞減少定義是一致的；其中包括貧血（男性Hb<13 g/dL，女性Hb<12 g/dL），白細(xì)胞減少（中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)<1.8×109/L）和血小板減少（血小板<150×109/L）^[9]。

03 骨髓增生性腫瘤

骨髓增生性腫瘤（Myeloproliferative neoplasm，MPN）見表1。與第4版相比，主要類型基本保持不變。MPN的初始診斷評估仍然取決于臨床特征、分子診斷和骨髓環(huán)鉆活檢的形態(tài)學(xué)評估之間的密切結(jié)合。大多數(shù)MPN患者被診斷為慢性期（CP），該期可能進展為伴有繼發(fā)性細(xì)胞遺傳學(xué)和/或分子畸變的累積的急變期（BP）。

3.1慢性髓系白血病的危險因素得到了細(xì)化，不再需要加速期

慢性髓系白血病（Chronic myeloid leukaemia，CML）定義為t（9；22）（q34；q11）導(dǎo)致的BCR::ABL1融合。在引入靶向酪氨酸激酶抑制劑（TKI）之前，未經(jīng)治療的CML的自然病程是雙相或三相的：最初的惰性CP，然后是急變期（BP），有或沒有中間的加速期（AP）。通過TKI治療和仔細(xì)的疾病監(jiān)測，進展為晚期疾病的發(fā)病率降低，CML的10年總生存率為80-90%^[10,11]。因此，AP的命名變得不太相關(guān)，ABL1激酶突變和/或額外的細(xì)胞遺傳學(xué)異常和BP進展引起的耐藥性代表了關(guān)鍵的疾病屬性^[12,13]。因此，WHO-HAEM5中省略了AP，以強調(diào)與CP進展和TKI耐藥性相關(guān)的高危特征。BP的標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）血液或骨髓中≥20%的骨髓原始細(xì)胞；或（2）出現(xiàn)原始細(xì)胞的髓外增生；或（3）外周血或骨髓中出現(xiàn)淋巴母細(xì)胞增多。淋巴母細(xì)胞的最佳界限值和低水平B淋巴母細(xì)胞的意義尚不清楚，需要進一步研究。

3.2 BCR::ABL1陰性骨髓增生性腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)有微小變化

WHO-HAEM5仍然強調(diào)使用第4版建立的診斷標(biāo)準(zhǔn)來區(qū)分真性紅細(xì)胞增多癥（Polycythaemia vera，PV）、原發(fā)性血小板增多癥（Essential thrombocythaemia，ET）和原發(fā)性骨髓纖維化（Primary myelofibrosis，PMF），但略有改進。這些類型之間的區(qū)別是基于將外周血結(jié)果與分子數(shù)據(jù)和骨髓形態(tài)學(xué)評估結(jié)果相結(jié)合，因為這些參數(shù)都不能單獨提供足夠的診斷特異性。

PV診斷的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括升高的Hb濃度和/或紅細(xì)胞壓積，伴有三系增生（全髓系增生）、骨髓中有多形性成熟巨核細(xì)胞，以及NM_004972:JAK2 p.V617F或JAK2外顯子12突變。由于用51Cr標(biāo)記的紅細(xì)胞測定紅細(xì)胞質(zhì)量增加在常規(guī)臨床實踐中已不常見，因此將其從診斷標(biāo)準(zhǔn)中刪除。ET的診斷標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)很好地確立，沒有改變。

PMF的特征是骨髓中存在異常巨核細(xì)胞和粒細(xì)胞的增殖，在纖維化階段伴有成纖維細(xì)胞的多克隆性增多，而這種成纖維細(xì)胞驅(qū)動了繼發(fā)性網(wǎng)狀纖維性和/或膠原性骨髓纖維化、骨硬化和髓外造血。識別纖維化發(fā)生之前的PMF仍然有必要區(qū)分ET和PV以及纖維化期PMF^[14]。使用可重復(fù)的和標(biāo)準(zhǔn)化的診斷標(biāo)準(zhǔn)對骨髓纖維化和脾臟大小進行連續(xù)監(jiān)測仍然重要，尤其是對于接受JAK1/2抑制劑治療的患者。在少數(shù)病例中，PV和ET進展至AP（10-19%原始細(xì)胞）和BP(≥20%原始細(xì)胞)，但在PMF中白血病轉(zhuǎn)化更為頻繁，與纖維化發(fā)生之前的PMF相比，纖維化期PMF患者的無白血病生存期較短^[15,16]。

JAK2、CALR和MPL突變被認(rèn)為是驅(qū)動事件，但在超過一半的MPN患者中發(fā)現(xiàn)了其他基因的突變，特別是TET2、ASXL1和DNMT3A。影響剪接調(diào)節(jié)因子（SRSF2、SF3B1、U2AF1、ZRSR2）和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、表觀遺傳功能和細(xì)胞信號傳導(dǎo)的其他調(diào)節(jié)因子（例如EZH2、IDH1、IDH2、CBL、KRAS、NRAS、STAG2、TP53）的突變較少見。與PV和ET相比，這些額外的突變在PMF和晚期疾病中更常見，并且已發(fā)現(xiàn)其中一些與較差的預(yù)后風(fēng)險相關(guān)（例如，PMF中的EZH2、IDH1、IDH2、SRSF2、U2AF1和ASXL1突變）。

慢性中性粒細(xì)胞白血病（Chronic neutrophilic leukaemia，CNL）是一種BCR::ABL1陰性的MPN，其特征是持續(xù)的外周血中性粒細(xì)胞增多（白細(xì)胞計數(shù)≥25×109/L，且桿狀核和分葉核中性粒細(xì)胞≥80%），由于中性粒細(xì)胞增殖引起骨髓細(xì)胞量增多和肝脾腫大。CNL常見CSF3R突變，見于60%以上的病例^[17,18]。

慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病（Chronic eosinophilic leukaemia，CEL）是一種多系統(tǒng)疾病，其特征是形態(tài)異常的嗜酸性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞前體呈持續(xù)的克隆增殖，導(dǎo)致血液和骨髓中持續(xù)的嗜酸性粒細(xì)胞增多^[19-21]。

CEL診斷標(biāo)準(zhǔn)有幾個變化：（1）定義持續(xù)性嗜酸性粒細(xì)胞增多所需的時間間隔從6個月縮短到4周；（2）增加了克隆性和異常骨髓形態(tài)的要求（例如巨核細(xì)胞性異常增生或紅系異常增生）；（3）刪除了增多的原始細(xì)胞(外周血≥2%或骨髓5-19%）作為克隆性的替代品。這些標(biāo)準(zhǔn)改善了CEL與某些實體（例如特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征和意義不明的嗜酸性粒細(xì)胞增多）的區(qū)分^[22]。由于CEL的標(biāo)準(zhǔn)及其相對于其他嗜酸性粒細(xì)胞增多疾病的位置已得到很好的描述，因此不再需要限定詞“非特指”，并已從名稱中刪除。

與第4版一樣，MPN非特指（MPN-NOS）的名稱應(yīng)保留用于具有MPN臨床、實驗室、形態(tài)學(xué)和分子特征，但缺乏任何特定MPN類型的診斷標(biāo)準(zhǔn)或具有不同MPN類型重疊特征的病例。

3.3 幼年性粒-單核細(xì)胞白血病視為幼兒的骨髓增生性腫瘤，常伴有種系致病基因變異