二甲雙胍是治療2型糖尿病的首選和全程藥物，也是單藥治療和聯(lián)合治療的首選藥物，受眾群體廣泛，一度被患者稱為“降糖神藥”。在我國也已經(jīng)有20多年的臨床應(yīng)用經(jīng)驗，是目前全球應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥之一。

近年來，許多研究顯示，二甲雙胍除了具有降血糖作用外，流行病學(xué)研究還表明，二甲雙胍可以延長人類的壽命，并降低心血管疾病、癌癥和癡呆等與年齡相關(guān)的疾病的發(fā)病率。

然而，從生物學(xué)的角度來看，尚不清楚二甲雙胍如何延長壽命。

2023年8月22日，美國麻省總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員在" eLife "期刊上發(fā)表了一篇題為" Ether lipid biosynthesis promotes lifespan extension and enables diverse pro-longevity paradigms in Caenorhabditis elegans "的研究論文。

該研究揭示了二甲雙胍延壽的機(jī)制，二甲雙胍通過刺激產(chǎn)生醚脂質(zhì)分子來延長壽命，醚脂質(zhì)是細(xì)胞膜的主要結(jié)構(gòu)成分，對維持細(xì)胞的正常功能和穩(wěn)定性至關(guān)重要。研究顯示，增加人類醚類脂質(zhì)的產(chǎn)生可能有助于健康衰老，并減少衰老相關(guān)疾病的影響。

秀麗隱桿線蟲是研究二甲雙胍延長壽命作用的理想生物體，它80%以上的蛋白質(zhì)與人類相同，平均壽命為兩周，基因組相對容易操作，線蟲是一種與人類具有相似代謝系統(tǒng)的動物模型，通常用于模擬人類疾病。

在該研究中，研究人員通過敲低約1000個參與秀麗隱桿線蟲代謝的基因的表達(dá)，篩選了二甲雙胍及苯乙雙胍延長壽命所需的基因，然后評估這些基因如何影響其他與長壽和壓力反應(yīng)相關(guān)的已知途徑。

研究發(fā)現(xiàn)，雙胍藥物會增加醚脂質(zhì)的合成，從而來延長壽命，醚脂質(zhì)是細(xì)胞膜的主要結(jié)構(gòu)成分，對維持細(xì)胞的正常功能和穩(wěn)定性至關(guān)重要。

當(dāng)研究人員通過基因編輯使醚脂質(zhì)生產(chǎn)所需的三種主要酶失活時，發(fā)現(xiàn)完全阻止了雙胍延長蠕蟲壽命的作用。

至關(guān)重要的是，使這些基因失活還可以通過其他已知的延壽途徑來阻止壽命延長，包括飲食限制、胰島素樣生長因子-1信號傳導(dǎo)等。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，通過過表達(dá)一種名為fard-1的單一關(guān)鍵醚脂生物合成酶，僅增加醚脂合成，就足以延長蠕蟲的壽命。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，增加醚脂質(zhì)的產(chǎn)生，會改變長壽和應(yīng)激反應(yīng)因子SKN-1的活性，SKN-1是哺乳動物蛋白Nrf的蠕蟲對應(yīng)物，這種反應(yīng)改變了新陳代謝以延長壽命。

研究人員表示，促進(jìn)醚脂質(zhì)的產(chǎn)生是促進(jìn)健康衰老的新治療靶點(diǎn)，這表明促進(jìn)醚脂質(zhì)合成的飲食或藥物干預(yù)，有一天可能成為治療衰老和衰老相關(guān)疾病的一種新策略。

研究人員強(qiáng)調(diào)，我們這項研究針對的是秀麗隱桿線蟲，因此需要對哺乳動物模型進(jìn)行進(jìn)一步研究，如人類細(xì)胞和小鼠，以確定促進(jìn)醚脂質(zhì)合成對人類健康的可行性。

總之，研究揭示了二甲雙胍延壽的機(jī)制，表明醚脂質(zhì)生物合成在衰老中發(fā)揮的作用比之前描述的更廣泛，在二甲雙胍和苯乙雙胍刺激的壽命延長以及多種壽命模式中，醚脂質(zhì)是調(diào)節(jié)壽命的關(guān)鍵。

論文鏈接：

https:///10.7554/eLife.82210